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检索：周密 陈文森
翻译：徐子琴 廖丹 孔晓明 宁梦 史庆丰 石尚世 刘聚源
审核：廖丹 刘聚源 周密
前言本指南由英国公共卫生署（PHE）于2017年9月发布，推荐针对性使用抗病毒药物来治疗或预防特定临床适应症下的季节性流感。抗病毒药物，如神经氨酸酶抑制剂，仅仅是防止重型流感相关疾病和死亡的所有措施中的一部分；其他措施还包括在每个流感季节开始时接种季节性疫苗、感染预防和控制措施。本次文件中的指南制订除专家意见外，还基于一定数据资料中获得的循证依据。SIFIC感染官微循证团队为大家对主要部分做了全文翻译。
第三部分：常见问题
问：什么时候我应该考虑持续5天以上的抗病毒治疗？
流感住院患者最理想的治疗时间尚未明确。
我们一直用持续性检测病毒核糖核酸（RNA）以及之前未检测的病毒核糖核酸“反弹”，来描述患有重型流感、并接受5天或7天的奥司他韦治疗的住院患者。在重型流感（如重症患者）和严重抑制免疫反应患者中，非常适宜将治疗时间延长至少10天。延长治疗与抗病毒药物的耐药性的发展有关，特别是在免疫抑制患者中，所以我们推荐抗病毒耐药性监测。我们提醒开处方者，使用奥司他韦治疗，超过5天以上为超说明书使用。
问：“一线治疗临床应答差”是什么意思？
临床应答差可能表现为未能好转、渐进的下呼吸道症状或病症、或在病人接受一线抗病毒治疗时出现新的或渐进的多器官功能障碍。抗病毒耐药性（已存在或新型抗性治疗）仅仅是临床应答差的一个潜在原因。抗病毒耐药性更可能在感染甲型流感（H1N1）病毒的患者中发生，而不是在由其他季节性流感病毒引起的感染患者中发生。同时，更有可能发生在具有已知抗病毒耐药性风险的患者身上，如，严重免疫抑制患者。然而，未能好转或临床恶化也可能是急性肺损伤的自然过渡和流感疾病中出现的炎症反应、或者是继发性感染，如细菌合并感染。因此，只能由临床医生来评估患者是否临床应答差，并将这些因素考虑在内。
问：哪些患者群体更可能出现抗病毒药物敏感性低的流感病毒？
正在接受流感抗病毒药物治疗的患者，尤其是免疫功能受损的患者和年幼儿童，更有可能携带抗病毒药物敏感性低的病毒。这可以通过与其他群体相比，其感染时间延长和/或血液中所含病毒数量较多来解释。我们已经阐述了快速出现的奥司他韦抗药性（在开始治疗后的48小时），尤其是在免疫功能严重不全的患者之中。
2009年7月至2010年4月期间，在全球范围内报告了285例感染甲型（H1N1）pdm09流感的奥司他韦抗药性病例，其中45例发生在英国。来自英格兰和苏格兰的34名患者提供了数据。在存在潜在症状信息的28名患者中，有21位（75%）被归类为免疫抑制。除2例免疫抑制患者均患有血液系统肿瘤外，其中的8例已经接受造血细胞移植。最常见的症状是白血病（21例中有11例），其中5例是慢性淋巴细胞白血病。
问：如果疑似扎那米韦耐药，我应该换成奥司他韦吗？
不用。最新的抗季节性流感病毒药物耐药性监测数据证明奥司他韦耐药要比扎那米韦耐药更常见。引起扎那米韦耐药的多个突变也与奥司他韦耐药或敏感性降低有关。如果怀疑扎那米韦耐药（即可能是病情没有改善的原因），那么就要继续用扎那米韦进行治疗，同时紧急进行耐药性测试。可以咨询一下当地感染专家，还可以咨询地区公共卫生病毒学家和PHE的呼吸道病毒单元寻求建议。
问：对接受抗病毒药物治疗患者进行重复采样和实验室测试的作用是什么？
一般认为评估诸如免疫抑制患者或无意识/换气等特定患者群体的临床改善是有挑战性的，因为他们的症状可能都不典型或很小，亦或根本无法描述。在这些确诊流感并接受抗病毒药物治疗的患者中，如果存在以下情况，则可以考虑重复或‘追踪’采样通过聚合酶链反应（PCR）检测病毒RNA：
- 虽然至少用了5天的抗病毒药物，但是病情恶化或疾病未缓解，需要延长抗病毒药物治疗疗程。
[/*] - 给予预防剂量抗病毒药物期间患了流感；流感开始时测试或恶化时测试。
[/*]
当因为怀疑治疗失败而多次测试时，任何阳性样本都应该考虑进行抗病毒药物耐药测试，在免疫抑制情况下，也推荐进行这种测试。对比最初样本和重复样本的估算病毒载量有助于确定抗病毒效果。对于除上述患者群之外的其他患者，重复取样并不作为常规推荐。
抗病毒药物耐药性流感的监测和实验室诊断方针，支持将英国资料上报给WHO，点击此处。
如果疑似奥司他韦耐药并需要进一步治疗，那么在耐药性测试结果出来之前，可以考虑换成扎那米韦。应避免中断治疗（例如，当等待后续测试结果时），因为这可能会引起抗病毒药物耐药。
如果PCR测试重复取样为阳性结果，那么临床医生应该注意住院患者可能需要继续采取感染控制措施。
问：没有潜在罹患流感的医疗工作者未接种疫苗，那么他们应该给予抗病毒药物预防治疗吗？
当前，预防治疗仅用于易感人群，并不推荐替代免疫接种。PHE呼吸科不推荐非易感人群预防性使用抗病毒药物作为控制医院环境中流感爆发的手段。不属于易感人群的医疗工作者可以继续工作，同时采用合适的个人防护装备，并有任何疾病应立即上报。如果他们的症状与流感的相同，那么就应该立即离开岗位。需要重视医疗工作的季节性流感免疫接种的重要性，告知员工如果生病了就要停止工作。
问：当一个人在同一季中表现出新的流感样疾病时，之前诊断的流感（实验室检测）有什么作用呢？
这两次感染应该单独考虑，必要时，两种情况都需要给予治疗。完全有可能第一次感染的是甲型流感病毒，之后又在同一季节感染了乙型流感病毒，因此，第一次暴露并不会产生防护作用。
问：新生儿暴露于感染季节性流感的母亲时，对于新生儿使用奥司他韦有什么建议吗？
临床医生可能会面临特殊的情形：在分娩阵痛发作不久前，孕妇患上实验室确诊的季节性流感。在这种情况下，关于使用抗病毒药物的建议就产生疑问了。
正如本指南前面所述，孕妇患上流感并发症并产生诸如进入ICU和死亡等严重后果的可能性加大。因此，应根据本指南之前所述建议仔细考虑患季节性流感孕妇的抗病毒治疗。
但是，新生儿感染季节性流感的数据有限。流感临床信息网（Flu-CIN）研究报告了在2009-10流行性疾病期间12个月以下的甲型流感（H1N1pdm09）住院儿童中，有9.3%的后果严重。
特敏福（奥司他韦）口服混悬剂的产品特性概述指出该药可用于一岁以上婴儿流感暴露后的预防；因此，一岁以下婴儿使用奥司他韦进行预防治疗就是超说明书用药。然而，治疗儿童（包括足月新生儿）季节性流感在特敏福（奥司他韦）胶囊的产品特性概述中有详细说明。不允许瑞乐沙（扎那米韦）吸入粉雾剂用于五岁以下儿童的治疗或预防。
除了抗病毒药物治疗孕妇方面的建议外，有三种选择可供临床医生在遇到新生儿感染时考虑：
- 奥司他韦口服混悬剂用于新生儿暴露后预防，为超说明书指征。
[/*] - 对有症状的母亲和无症状的新生儿进行物理隔离，直到出现症状后五天。
[/*] - 不对新生儿进行预防治疗，也不对新生儿和母亲进行隔离。这需要仔细监护流感症状，就立即对给予新生儿抗病毒治疗与母亲提前商议，提前安排取到奥司他韦口服混悬剂（因为通过医院药房要比社区药房更容易获得）。按照本地实际，还应该考虑到有症状新生儿的实验室测试。
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该建议并不是说PHE明确支持将奥司他韦口服混悬剂常规用于新生儿的预防治疗，但是认可在特定情况下可超说明书使用。这些情形强调为了上述情况，孕妇进行季节性流感接种的重要性；之前的研究表明这在英格兰6个月以下的婴儿预防流感感染中有效率达到71%（32,33）。
问：当开始暴露后抗病毒预防治疗时，应该进行诊断取样吗？
当决定对确诊病例接触者给予抗病毒预防治疗时，建议在免疫抑制患者和危重症患者中开始抗病毒治疗之前或之时就对接触者进行诊断性取样用于检测流感病毒。
这是以专家的建议为基础的，因为虽然在这些患者群体中进行了流感病毒检测，但是可能并没有流感症状或症状非常小，或难以根据临床状况进行评估。当给予已感染流感病毒患者预防剂量的抗病毒药物时，特别是当可能存在免疫抑制时，这会促进抗病毒药物耐药。
等待流感测试结果期间不应该推迟预防治疗，而且应该加快流感病毒测试。如果测试表明开始服用预防剂量抗病毒药物的患者实际上已感染了流感病毒，那么应该停止给予预防剂量，同时立即给予治疗剂量的抗病毒药物。当确定治疗量抗病毒药物的疗程时，任何预防剂量都不应该计算在内。
测试结果阳性应提示临床医生该实行感染控制措施了，当前不可能预测不同患者病毒释放会持续多久。应注意在缺乏流感症状时，中断感染控制措施需要由感染专家根据不同病例考虑。
问：当治疗季节性流感感染引起的严重疾病患者时，标准治疗量的奥司他韦应该加倍（剂量加倍）吗？
由于没有证据表明在甲型流感病毒感染引起的严重疾病患者中增加剂量会更有效，因此，这种情况不再推荐。
虽然之前有报道说需要较高抑制浓度的奥司他韦羧酸盐在体外实验中对乙型流感有一定作用，但是并没有足够的证据表明乙型流感患者剂量加倍具有临床意义。
原文：PHE guidance on use of antiviral agents for the treatment and prophylaxis of seasonal influenza.Version 8.0, September 2017
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图文编辑：宋小船
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发表于 2017-11-28 19:30:00