米卡芬净在实体器官移植供、受者真菌感染防治中的临床应用专家共识

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视觉丨那颜
来源丨中华器官移植杂志2017年8月第38卷第8期
作者丨中华医学会器官移植学分会肾移植学组
 中国医师协会器官移植医师分会肾移植专业委员会
 
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米卡芬净在实体器官移植供、受者真菌感染防治中的临床应用专家共识


 
器官移植技术的发展为罹患器官功能衰竭患者带来了福音，我国公民逝世后器官捐献(DCD）逐渐成为实体器官移植(solidorgantransplantation，SOT）重要器官来源。移植后感染是导致术后移植物功能丧失、受者死亡的重要原因之一，术后1年内受者死亡的因素中，移植后感染占30.9%，居于首位。在SOT受者中，侵袭性真菌病(invasivefugaldisease，IFD）已成为致病和死亡的重要原因。近年来，由于新型免疫抑制剂及各种预防策略的应用，SOT后真菌感染模式已发生显著变化，真菌的耐药性增加了临床治疗难度，严重影响了受者的预后。国内及欧美流行病学研究显示，IFD的发生率依据移植器官的种类和免疫抑制程度、各移植中心的环境以及预防性药物的使用情况等因素而不尽相同。目前缺少快速、特异性诊断IFD的手段，临床上难以获得病原学证据，诊断困难，因此对于SOT供、受者，需采用有效的防治措施，积极预防和早期治疗是降低受者死亡率，改善预后的关键。
 
一、供者来源性感染预防的必要性


多数感染性疾病可通过供者传播给移植受者，称之为供者来源性感染(donor-transmitted infection，DTI）。实体器官移植中DTI发生率为0.2%-1.7%。DCD供者多会经历重症监护，其突出特征是病情危重、基础疾病复杂、伴有脏器功能损伤、解剖生理屏障完整性破坏等，增加DCD供者的感染概率，还会导致其器官移植后发生原发性移植物无功能和功能恢复延迟等。因此，在器官获取前的供者管理阶段，甄别可能导致DTI的潜在供者十分重要。
 
2013年美国移植协会发表的《实体器官移植感染疾病诊疗指南》指出，如供者潜在或已存感染的风险，应对受者进行感染监测，依据真菌感染高危因素分级、供者临床特征及有效的评分系统等早期识别、早期治疗，个体化选择广谱、强效的抗真菌药物进行预防或治疗亚临床状态。
 
二、受者围手术期的预防性抗真菌治疗
 
SOT受者移植术后长期大剂量免疫抑制剂的应用是发生IFD的高危因素，加之器官移植操作本身即是IFD的高危因素，除此之外，尚包括移植相关的医疗技术、环境和不同移植器官受者群的特殊危险因素，这些因素构成了SOT受者不同于其他学科患者群体IFD易感性的特点M。SOT受者并发IFD后，病死率高，并发侵袭性念珠菌感染相关病死率达5%-77%，并发侵袭性曲霉感染相关病死率在55%以上。
 
SOT受者预防药物的选择应根据移植器官的特性，选用与免疫抑制剂相互作用小、安全、高效、低毒的药物，同时关注药物剂量调整的问题，全面衡量治疗成本等诸多因素。
 
1.药物安全性:受者多合并脏器功能障碍、免疫功能低下、免疫抑制剂不良反应等多种药物安全性的敏感因素，因而所选药物的安全性非常重要。


2.药物相互作用:选择抗真菌药物时，应充分了解所选药物与受者目前所用免疫抑制剂之间的相互作用，选择药物间相互影响较小的制剂。


3.药物剂量调整:移植后肝、肾功能未恢复或受损时，应用抗真菌药必须同时监测肝、肾功能的变化，并及时调整抗真菌药和免疫抑制剂的用量。
 
三、米卡芬净在临床SOT后IFD中的应用
 
（一）米卡芬净剂量可调
米卡芬净呈线性药代动力学特征，血药浓度峰值(Cmax）和浓度-时间曲线下面积(AUC）随剂量呈正比例线性增加，药物消除半衰期不随血药浓度的变化，清除率与剂量无关。米卡芬净的用药剂量与疗程还需遵循个体化策略，疗程取决于受者的危险因素是否改善。治疗起始剂量建议为50mg/d，治疗过程中可根据不同疾病及病情变化灵活调整剂量，一项药代动力学及药效学分析研究显示，米卡芬净用于念珠菌预防的剂量为50mg/d，治疗剂量为100-150mg/d；抗曲霉感染时初始剂量为200-250mg/d，预期可取得满意疗效；念珠菌血症受者的经验性抗真菌治疗，建议初始剂量为100-150mg/d；特殊受者如超重、严重感染时，初始剂量可增至200mg/d。念珠菌血症的抗真菌治疗应在连续2次血培养阴性且临床表现消除后继续治疗至少1周才能停药；肺移植后单次注射米卡芬净150mg，血浆、上皮细胞衬液和肺泡细胞药物浓度升高可维持24h，且明显超过曲霉菌的MIC90。
 
（二）米卡芬净与其他药物间相互作用少
CYP3A并非米卡芬净体内主要代谢酶，因此与经CYP3A酶代谢的药物(包括他克莫司、环孢素A、苯妥英、卡马西平、伊法韦伦等）之间无明显相互作用。他克莫司是一个治疗窗狭窄的需要严格控制剂量的免疫抑制剂，剂量或血药浓度的微小变化都可能导致具有显著临床意义的疗效和安全性的改变，米卡芬净不影响血他克莫司浓度(包括血浆清除率、AUC及表观稳态分布容积），合用无需调整剂量。
 
（三）米卡芬净不良反应发生率低，安全性及耐受性佳
3028例患者的安全性汇总分析表明，米卡芬净不良反应发生率低，常见不良反应包括恶心、血碱性磷酸酶升高、静脉炎、呕吐、天冬氨酸转氨酶升高等，其肝、肾功能指标变化多因原发疾病引起。最新研究表明，米卡芬净不导致左心室收缩能力降低，伴有心脏基础疾病的患者可安全使用。
 
（四）在特殊人群中安全使用的优势
 
1.肝功能不全患者:轻、中度肝功能不全患者的药代动力学曲线和健康志愿者间的差异无统计学意义，无需调整米卡芬净的剂量。在重度肝功能不全（Child-Pugh评分10-12）患者的研究中，血浆米卡芬净的浓度仍在治疗范围内，重度肝功能不全患者无需调整剂量。
 
2.肾功能不全患者:严重肾功能不全（肾小球滤过率