2017 BTS 非结核分枝杆菌肺病（NTM）管理指南

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视觉丨那颜
来源丨丁香园感染时间
编辑 | 郁闷中落寞 
题图 | shutterstock


近年来，非结核分枝杆菌肺病（NTM-PD）的发病率和患病率与日俱增。这可能是与环境的改变、检测技术的更新和临床医生对该病意识的增加等因素密切相关。

2017 年 10 月 22 日 Thorax 发表了BTS(英国胸科协会)非结核分枝杆菌管理指南。现在先让我们来看一下其中的推荐意见及最佳实践要点。
NTM 人际播散的主要证据是什么？（章节 4）
推荐意见：
应在住院病房和门诊中采取适当的感染控制措施，尽可能降低脓肿分枝杆菌（Mycobacterium abscessus）在囊性纤维化（CF）患者中传播的风险（证据等级 B 级）。

如何定义由 NTM 感染引发的肺部疾病？（章节 5）
推荐意见：
若无强有力证据支持其他疾病，临床实践及相关研究也需要一个统一定义来规范命名；可考虑使用美国胸科协会/传染协会（ATS/IDSA）2007 中对于 NTM 肺病的定义（证据等级 D 级）。
最佳实践要点：应在积极治疗合并肺部病变/感染后，再考虑 NTM 肺病的诊断。
应留置什么标本来检测非结核分枝杆菌感染？（章节 6）
推荐意见：

• 对于疑似 NTM 肺病患者，可使用痰、诱导痰、支气管冲洗液、支气管肺泡灌洗液或支气管活检标本进行检测（证据等级 D 级）。
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• 应尽可能选择无创或微创采样来降低操作风险（证据等级 D 级）。
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• 呼吸道标本应在采集 24 小时内进行检测（若不能及时处理，应冷藏在 4℃ 环境中）（证据等级 D 级）。
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• 不应使用口咽拭子培养或血清学检测来诊断 NTM 肺部感染（证据等级 D 级）。
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最佳实践要点：

• 采集呼吸道标本时，应根据可能的疾病鉴别诊断（如：结核分枝杆菌感染）采取包括个体防护在内的感染控制措施。
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• 若痰培养阴性，但临床高度怀疑 NTM 感染可能；可考虑在 CT 引导下行支气管冲洗以留置冲洗液进行检测。
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• 服用抗生素（如：氨基糖苷类、大环内酯类、四环素、复方新诺明、利奈唑胺）会影响 NTM 生长。若考虑患者 NTM 感染可能，在留置标本前，应停用上述抗生素 2 周。
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对于 NTM 呼吸道标本，应采用什么微生物学检测方法？（章节 7）
推荐意见：

• 应采取快速有效的方法来检测 NTM 呼吸道标本（证据等级 D 级）。
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• 所有的呼吸道标本应在液化和浓缩后进行金胺-酚染色，继而行显微镜镜检（证据等级 D 级）。
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• 呼吸道标本应送检至具有 ISO 15189 资质的临床实验室。所有呼吸道标本应接种于固体和液体培养基上培养 8 周；如有必要，可延长培养至 12 周（证据等级 D 级）。
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• 不建议常规使用非培养检测方法（证据等级 D 级）。
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最佳实践要点：

• 若临床高度怀疑 NTM 感染，但培养结果为阴性；可与分枝杆菌实验室相关工作人员讨论：1）是否可接种在其他培养基上、使用不同温度和/或延长培养时间；2）是否可使用分子检测方法进行诊断。
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应使用什么微生物学检测方法对 NTM 呼吸道样本进行分类和分型？（章节 8）
推荐意见：

• 所有的 NTM 呼吸道样本应通过可靠的分子或质谱技术，分离至少达到菌株水平（证据等级 B 级）。
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• 脓肿分枝杆菌（M. abscessus）应通过适当的分子技术进行分离（证据等级 C 级）。
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• 若疑似发生了脓肿分枝杆菌（M.abscessus）的人际播散，应考虑分离该菌株；首选全基因组测序方式（证据等级 C 级）。
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体外药敏试验是否可预测 NTM 肺部感染患者的抗生素治疗反应？（章节 9）
推荐意见：

• 药敏试验的测试和报告均应遵循临床实验室标准协会（CLSI）指南进行（证据等级 D 级）。
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• 对于鸟胞内分枝杆菌（M. avium complex，MAC），应在开始治疗前针对分离菌株进行克拉霉素和丁胺卡那霉素药敏试验。若患者治疗无效或培养转阴后再次培养出 MAC 时，应对分离菌株进行克拉霉素和丁胺卡那霉素药敏试验（证据等级 C 级）。
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• 大环内酯类耐药的 MAC 分离菌株应对多种抗生素进行药敏测试，但结果仅用于指导用药，应结合患者病情考虑治疗方案，无需强制执行（证据等级 D 级）。
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• 对于堪萨斯分枝杆菌（M. kansasii），应在开始治疗前针对分离菌株进行利福平药敏试验。若患者治疗无效或培养转阴后再次培养出堪萨斯分枝杆菌（M. kansasii）时，应对分离菌株进行利福平药敏试验（证据等级 D 级）。
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• 利福平耐药的堪萨斯分枝杆菌（M. kansasii）分离菌株应对多种抗生素进行药敏测试，但结果仅用于指导用药，应结合患者病情考虑治疗方案，无需强制执行（证据等级 D 级）。
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• 针对脓肿分枝杆菌（   M. abscessus）的药敏试验，应至少包括：克拉霉素、头孢西丁和丁胺卡那霉素（若有条件的话，最好也能包括：替加环素、亚胺培南、米诺环素、多西环素、莫西沙星、利奈唑胺、复方新诺明和氯苯吩嗪）。结果仅用于指导用药，应结合患者病情考虑治疗方案，无需强制执行（证据等级 D 级）。
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最佳实践要点：

• 只应针对那些临床疑似 NTM 感染的分离菌株进行药敏试验（以避免浪费不必要的费用，节约实验室资源）。
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• 相比仅报告敏感或耐药，药敏结果中同时包含最低抑菌浓度（MIC）和临界浓度可能更有意义。因为一个有着极高 MIC 值的药物一般在体内是没有活性的，而一个仅高于临界浓度的药物在体内很可能是有活性的，特别是当同其他药物联合使用的时候。
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当患者疑似 NTM 肺病时，应接受什么检查评估？（章节 10）
呼吸道培养
推荐意见：

• 疑似 NTM 肺病患者，应至少分两天内送检两个痰标本进行分枝杆菌培养（证据等级 D 级）。
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• 疑似 NTM 肺病、但痰分枝杆菌培养持续阴性患者，应接受 CT 引导下的支气管冲洗，收集冲洗液进行分枝杆菌培养（证据等级 D 级）。
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• 疑似 NTM 肺病、但不能自主咳痰的患者，应接受 CT 引导下的支气管冲洗，收集冲洗液进行分枝杆菌培养（证据等级 D 级）。
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• 对于疑似 NTM 肺病患者，不应将支气管活检作为常规检测（证据等级 D 级）。
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最佳实践要点：

• 不能自主咳痰患者，若诱导痰培养阳性，则无需进行 CT 引导下支气管冲洗。
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• 疑似 NTM 肺病、不能自主咳痰、也无法进行 CT 引导下支气管冲洗患者，可考虑行诱导痰检查。
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影像学检查
推荐意见：

• 疑似 NTM 肺病患者应接受胸片检查（证据等级 D 级）。
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• 疑似 NTM 肺病患者应接受 CT 检查（证据等级 D 级）。
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其他检查
推荐意见：

• 尚无充分证据推荐常规使用血清学测试来诊断和监测 NTM 肺病患者（证据等级 D 级）。
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• 正电子发射扫描、皮肤试验和干扰素γ释放试验不应用于疑似 NTM 肺病患者的诊断评估（证据等级 D 级）。
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什么因素会影响 NTM 开始治疗的时机？（章节 11）
推荐意见：

• NTM 肺病的严重程度、NTM 进展风险、合并症和治疗目标决定了治疗的时机（证据等级 D 级）。
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• 患者需要接受纵向评估（包括：症状、影像学改变和分枝杆菌培养结果）来明确 NTM 治疗决策（证据等级 D 级）。
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最佳实践要点：

• 应权衡治疗风险和收益后，再决定是开始 NTM 治疗还是继续观察（如：纵向评估症状、影像学改变和分枝杆菌培养结果）。
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MAC 肺病应使用什么抗生素治疗方案？（章节 12）
推荐意见：

• 克拉霉素敏感的 MAC 肺病患者应使用利福平、丁胺卡那和克拉霉素/阿奇霉素联合治疗，可以使用间隔给药（每周 3 次）或每日口服。应根据患者病情严重程度和治疗耐受度来决定治疗方案（证据等级 D 级）。
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• 重症 MAC 肺病患者或有既往治疗失败史的患者，不应使用间断口服给药的抗生素治疗方案（每周 3 次）（证据等级 D 级）。
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• 重症 MAC 肺病患者应使用注射氨基糖苷类药物（丁胺卡那或链霉素）（证据等级 D 级）。
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• 克拉霉素耐药的 MAC 肺病患者应使用利福平、异烟肼和乙胺丁醇/喹诺酮类联合治疗，可考虑加用注射氨基糖苷类药物（丁胺卡那或链霉素）（证据等级 D 级）。
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• 若无法注射使用氨基糖苷类药物（静脉或肌肉）、存在注射禁忌或需长期使用氨基糖苷类药物的 MAC 肺病患者，可考虑丁胺卡那雾化治疗（证据等级 D 级）。
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• MAC 肺病患者不应使用大环内酯类单药或大环内酯类+喹诺酮类双药治疗（证据等级 D 级）。
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• 在培养转阴 12 个月后，MAC 肺病患者应继续抗生素治疗至少 12 个月（证据等级 D 级）。
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最佳实践要点：

• 克拉霉素耐药的 MAC 肺病患者应至有治疗 NTM 肺病经验的医生处就诊。
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• 有既往治疗不耐受或既往治疗失败病史患者应至有治疗 NTM 肺病治疗经验的医生处就诊。
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堪萨斯分枝杆菌（M. kansasii）肺病应使用什么抗生素治疗方案？（章节 12）
推荐意见：

• 利福平敏感的堪萨斯分枝杆菌（M. kansasii）肺病患者应联合使用利福平、异烟肼和乙胺丁醇/大环内酯类药物（克拉霉素或阿奇霉素），每日口服给药治疗（证据等级 D 级）。
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• 利福平耐药的堪萨斯分枝杆菌（M. kansasii）肺病患者建议使用 3 药联合治疗方案。可根据药敏测试结果决定口服给药方案，但结果仅用于指导用药，应结合患者病情考虑治疗方案，无需强制执行（证据等级 D 级）。
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• 在培养转阴 12 个月后，堪萨斯分枝杆菌（M. kansasii）肺病患者应继续抗生素治疗至少 12 个月（证据等级 D 级）。
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最佳实践要点：

• 利福平耐药的堪萨斯分枝杆菌（M. kansasii）肺病患者应至有治疗 NTM 肺病经验的医生处就诊。
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• 有既往治疗不耐受或既往治疗失败病史患者应至有治疗 NTM 肺病经验的医生处就诊。
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玛尔摩分枝杆菌（M. malmoense）肺病应使用什么抗生素治疗方案？（章节 12）
推荐意见：

• 玛尔摩分枝杆菌（M. malmoense）肺病患者应联合使用利福平、乙胺丁醇和大环内酯类（克拉霉素或阿奇霉素），每日口服给药治疗（证据等级 D 级）。
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• 重症玛尔摩分枝杆菌（M. malmoense）肺病患者（如：呼吸道标本抗酸杆菌（AFB）涂片阳性、影像学检查提示存在空洞/严重感染、临床症状严重或有全身性疾病体征）应使用注射氨基糖苷类药物（丁胺卡那或链霉素）（证据等级 D 级）。
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• 若无法注射使用氨基糖苷类药物（静脉或肌肉）、存在注射禁忌或需长期使用氨基糖苷类药物的玛尔摩分枝杆菌（M. malmoense）肺病患者，可考虑丁胺卡那雾化治疗（证据等级 D 级）。
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• 在培养转阴 12 个月后，玛尔摩分枝杆菌（M. malmoense）肺病患者应继续抗生素治疗至少 12 个月（证据等级 D 级）。
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最佳实践要点：

• 有既往治疗不耐受或既往治疗失败病史患者应至有治疗 NTM 肺病经验的医生处就诊。
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蟾分枝杆菌（M. xenopi）肺病应使用什么抗生素治疗方案？（章节 12）
推荐意见：

• 蟾分枝杆菌（M. xenopi）肺病患者应使用利福平、乙胺丁醇、大环内酯类（克拉霉素或阿奇霉素）和喹诺酮类（环丙沙星或莫西沙星）/异烟肼的 4 药联合方案（若可以耐受）（证据等级 D 级）。
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• 重症蟾分枝杆菌（M. xenopi）肺病患者（如：呼吸道标本抗酸杆菌（AFB）涂片阳性、影像学检查提示存在空洞/严重感染、临床症状严重或有全身性疾病体征）应使用注射氨基糖苷类药物（丁胺卡那或链霉素）（证据等级 D 级）。
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• 若无法注射使用氨基糖苷类药物（静脉或肌肉）、存在注射禁忌或需长期使用氨基糖苷类药物的蟾分枝杆菌（M. xenopi）肺病患者，可考虑丁胺卡那雾化治疗（证据等级 D 级）。
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• 在培养转阴 12 个月后，蟾分枝杆菌（M. xenopi）肺病患者应继续抗生素治疗至少 12 个月（证据等级 D 级）。
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最佳实践要点：

• 有既往治疗不耐受或既往治疗失败病史患者应至有治疗 NTM 肺病经验的医生处就诊。
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脓肿分枝杆菌（M. abscessus）肺病应使用什么抗生素治疗方案？（章节 12）
推荐意见：

• 脓肿分枝杆菌（M. abscessus）肺病的治疗包括：起始抗生素治疗阶段（包括静脉和口服抗生）和维持抗生素治疗阶段（包括吸入和/或口服抗生素）（证据等级 D 级）。
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起始阶段

• 脓肿分枝杆菌（M. abscessus）分离菌株是克拉霉素敏感或证实为诱导型大环内酯类耐药患者，起始抗生素治疗疗程应包括一个至少为期 4 周的静脉丁胺卡那、静脉替加环素、静脉亚胺培南（若耐受）和口服克拉霉素/口服阿奇霉素（若耐受）联合治疗（证据等级 D 级）。
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• 脓肿分枝杆菌复合体（M. abscessus）是大环内酯类耐药的患者，起始抗生素 疗程应包括至少为期 4 周的静脉丁胺卡那、静脉替加环素和静脉亚胺培南（若耐受）联合治疗（证据等级 D 级）。
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• 应根据感染严重程度、治疗反应和对治疗耐受度决定静脉治疗时间（证据等级 D 级）。
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• 为了减少治疗相关恶心和呕吐的可能性，当使用替加环素和/或亚胺培南时，可考虑给予加用止吐药，如：昂丹司琼（可能会延长 QT 间期）和/或阿瑞吡坦（证据等级 D 级）。
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• 若无法注射使用氨基糖苷类药物（静脉或肌肉）、存在注射禁忌或需长期使用氨基糖苷类药物的脓肿分枝杆菌（M. abscessus）肺病患者，可考虑丁胺卡那雾化治疗（证据等级 D 级）。
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• 丁胺卡那耐药的脓肿分枝杆菌（M. abscessus，如：MIC>64 mg/L）或脓肿分枝杆菌分离株有一个已知可导致丁胺卡那耐药的 16S rRNA 基因突变，应停止使用静脉/雾化丁胺卡那，改用其他静脉/口服抗生素（证据等级 D 级）。
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维持阶段

• 脓肿分枝杆菌（M. abscessus）分离菌株是克拉霉素敏感或证实为诱导型大环内酯类耐药患者，维持抗生素治疗疗程应包括雾化丁胺卡那和大环内酯类（口服阿奇霉素或克拉霉素），同时根据患者药敏及耐受度联合使用下列 1-3 中口服抗生素，包括：氯苯吩嗪、利奈唑胺、米诺环素或强力霉素、莫西沙星或环丙沙星以及复方新诺明（证据等级 D 级）。
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• 脓肿分枝杆菌（M. abscessus）复合体大环内酯类耐药的患者，维持抗生素 疗程应包括雾化丁胺卡那，同时根据患者药敏及耐受度联合使用下列 1-3 中口服抗生素，包括：氯苯吩嗪、利奈唑胺、米诺环素或强力霉素、莫西沙星或环丙沙星以及复方新诺明（证据等级 D 级）。
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• 丁胺卡那耐药的脓肿分枝杆菌（M. abscessus，如：MIC>64 mg/L）或脓肿分枝杆菌分离株有一个已知可导致丁胺卡那耐药的 16S rRNA 基因突变，应停止使用雾化丁胺卡那，改用其他口服抗生素（证据等级 D 级）。
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• 在培养转阴 12 个月后，脓肿分枝杆菌（M. abscessus）肺病患者应继续抗生素治疗至少 12 个月。若患者培养无法转阴，患者也能从长期抗生素抑菌治疗中获益（证据等级 D 级）。
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最佳实践要点：

• 脓肿分枝杆菌（M. abscessus）肺病患者应至有治疗 NTM 肺病经验的医生处就诊。
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辅助治疗在 NTM 肺病管理中发挥了什么作用？（章节 13）
推荐意见：

• 若 NTM 肺病患者无明确影响内部干扰素γ信号传导通路的免疫缺陷，不建议使用干扰素γ作为辅助治疗。
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• 热灭活的牝牛分枝杆菌（M. vaccae）不推荐作为 NTM 肺病的辅助治疗。
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在 NTM 肺病的治疗或随访期间应进行什么评估？（章节 14）
微生物学
推荐意见：

• 治疗期间，每隔 4-12 周应进行痰分枝杆菌培养；治疗完成后 12 个月也应进行痰分枝杆菌培养（证据等级 D 级）。
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• 若患者疑似 NTM 持续感染，但痰培养阴性；可考虑行 CT 引导下的支气管冲洗来评估治疗的微生物学反应（证据等级 D 级）。
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• 若患者不能自主咳痰，可在治疗 6 个月和 12 个月时通过 CT 引导下的支气管冲洗来评估治疗的微生物学反应（证据等级 D 级）。
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最佳实践要点：

• 若患者不能自主咳痰，也不能行 CT 引导下的支气管冲洗；治疗期间，可每隔 4-12 周行诱导痰检查；治疗完成 12 个月后也应行痰分枝杆菌培养（证据等级 D 级）。
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影像学
推荐意见：

• 应在 NTM 治疗前及治疗结束后进行 CT 检查，以了解治疗的影像学改变（证据等级 D 级）。
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最佳实践要点：

• NTM 肺病治疗过程中，特定患者可增加 CT 检查的频率。
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临床症状
推荐意见：

• 每次临床随访时，都应详细评估患者肺部和全身症状（证据等级 D 级）。
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最佳实践要点：

• 详细临床评估内容应包括：体重、肺活量和全身炎症标志物（ESR 和 CRP）。
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治疗药物监测
推荐意见：

• NTM 肺病治疗患者无需对治疗药物进行常规监测（除了氨基糖苷类）（证据等级 D 级）。
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• 当使用氨基糖苷类药物时，应监测随访患者血氨基糖苷类药物浓度及血肌酐水平，并根据监测结果对药物剂量进行调整（证据等级 D 级）。
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最佳实践要点：

• 治疗药物监测时应考虑到个体胃肠道吸收不良、药物相互作用及依从性差，这些都会对治疗产生不良影响。
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药物毒性监测
推荐意见：

• 当使用氨基糖苷类药物时，应监测随访患者血氨基糖苷类药物浓度及血肌酐水平，并根据监测结果对药物剂量进行调整（证据等级 D 级）。
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• 在开始使用氨基糖苷类药物前和治疗过程中，应定期评估患者听力水平（频率根据患者风险和症状决定）。并告知患者：若出现耳鸣、前庭功能障碍或听力丧失，应即刻通知医生、并停用药物（证据等级 D 级）。
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• 在开始使用乙胺丁醇前，应评估患者视觉灵敏度和色觉。并告知患者：若出现视觉灵敏度和色觉改变，应即刻通知医生，并停用药物（证据等级 D 级）。
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• 肾功能不全患者，应监测血清乙胺丁醇水平（证据等级 D 级）。
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最佳实践要点：

• NTM 治疗期间的药物毒性监测频率和类型由具体用药方案所决定。治疗相关不良反应和建议进行的毒性监测方案可见本指南第 18 章节。
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• 在开始使用阿奇霉素或克拉霉素前和治疗过程中，应定期评估患者听力水平（频率根据患者风险和症状决定）。并告知患者：若出现耳鸣、前庭功能障碍或听力丧失，应即刻通知医生、并停用药物（证据等级 D 级）。
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• 若患者需服用会延长 QT 间期药物（如：阿奇霉素或克拉霉素），应在开始治疗前和治疗 2 周后随访 ECG。
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专家治疗和非专家治疗会对 NTM 转归产生影响吗？（章节 15）
推荐意见：

• NTM 肺病患者应至有治疗 NTM 肺病经验的医生处就诊（证据等级 D 级）。
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外科手术在 NTM 肺病治疗中发挥了什么作用（章节 16）
推荐意见：

• 当患者首次诊断为 NTM 肺病或疾病进展为难治性肺病时，可考虑行肺切除术（证据等级 D 级）。
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• 肺切除术适用于那些病灶局限的重症 NTM 肺病患者（证据等级 D 级）。
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• NTM 肺病肺切除术的决定应通过多学科专家讨论评估后进行（证据等级 D 级）。
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• 在进行 NTM 肺病肺切除术前，应首先进行抗生素治疗，治疗应持续至培养转阴 12 个月后（证据等级 D 级）。
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• 若患者为孤立 NTM 结节、无其他 NTM 肺病特征，行外科手术切除后，不需要抗生素治疗（证据等级 D 级）。
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最佳实践要点：

• 若 NTM 肺病患者考虑行外科切除术，应根据现行肺癌切除指南综合评估患者心肺功能。
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• 在手术前，应改善患者营养状况。
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NTM 感染会影响肺移植吗？（章节 17）
推荐意见：

• 考虑接受肺移植患者应评估有无 NTM 肺病（证据等级 D 级）。
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• 患者相关标本若培养提示 NTM（包括脓肿分枝杆菌 M. abscessus），并不影响患者接受肺移植（证据等级 D 级）。
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• 若考虑接受肺移植患者合并 NTM 肺病，应首先根治 NTM 感染或减低细菌负荷（证据等级 D 级）。
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• 既往或目前有脓肿分枝杆菌 M. abscessus 感染患者且准备行肺移植术的，应向其告知：在手术后有高风险进展为侵袭性和播散性 NTM 疾病，这会导致发病率增高和治疗时间的延长（使用多种抗生素）（证据等级 D 级）。
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最佳实践要点：

• NTM 肺病患者在接受移植前，应为接受多种抗生素治疗做好准备。
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• 进行性 NTM 肺病，即使使用积极抗生素治疗，也很可能成为肺移植禁忌症。
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