罕见传播丨器官移植导致的狂犬病

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检索：李勇

翻译：朱晓露
审核/编写：廖丹


编者按：本文报道了2016年在中国长沙，狂犬病病毒在实体器官移植中的传播。2名受体确认患狂犬病并死亡。该结果表明，我们应该更加关注狂犬病病毒通过器官移植传播的可能性。同时，也强调了在器官移植过程中，临床医生、流行病学家及实验室科学家之间进行合作的重要性。


事件经过：
2015年11月，器官捐赠者，1个既往健康的男孩，出现了进展性的发烧、失眠和烦躁。在感染的第6天，被送到了一个乡村医院，症状进一步恶化，表现为疲倦、拒水、食欲不振和恐慌。1天后，供者开始呕吐，被送往当地县城医院（A医院），并出现畏风、抽搐、肢体僵硬和多涎。随后被送往长沙的医院B，入院时，检查结果表明可能存在病毒性脑炎。入院后72小时内给予亚低温冬眠疗法和辅助通气，供者的生命体征变得稳定。第10天出现低钠血症，第11天患者再次出现发热和心动过速，伴有高度腹胀和消化道出血。第13天诊断病毒性脑炎，疑似狂犬病病毒。但狂犬病病毒血清抗体ELISA试验结果阴性。


第14天，患者转入医院C，昏迷并被宣布脑死亡。因为没有检测到特殊病原体，且对于无实验室检查结果的病毒性脑炎，中国的器官移植政策是允许进行器官捐献的，所以该患者被授予器官捐赠许可。在死者血清样品中也未检测到狂犬病病毒特异性结合抗体。供者有可能暴露于狂犬病，但未接种狂犬病疫苗。


其肾脏和肝脏第2天在长沙的医院D被取出用于移植。


移植经过：
2015年12月10日进行了肾脏和肝脏移植。两名女性受者在医院D接受了肾脏移植，而在中国上海的医院E，1名8个月大的女婴接受了肝脏移植。没有从该供体收集或移植其他器官。外科手术进行顺利，受者移植术后均已出院。但是，3名受者最终均由于复杂的并发症重新入院（如图）。


左肾受体（29岁）在移植后第40天，由于恶化的右下腹部疼痛和呕吐重新到医院D检查，在接下来的3天里，受者相继出现了恐风、气短、焦虑、失眠，以及多涎等症状。住院期间受者的血压高达248/148 mm Hg。于住院第7天昏迷并死亡。


右肾受体（年龄47岁）在移植后第43天，发生下肢疼痛、失眠，以及食欲下降，重新入院D。入院后第3天表现出恐水、恐风、畏光和疲乏。第四天出现烦躁不安、呼吸困难和多涎；1天后昏迷死亡。


肝脏受体于移植后第34天因为肺炎再次入院，5天内死于窒息和多器官功能衰竭。该受者未出现狂犬病或脑炎的相关症状。未对受体进行狂犬病病毒检测。










图：2015-1016年，1名供者和3名受者实体器官移植相关狂犬病暴发案例的临床过程


3名受者均未暴露于任何有可能的患狂犬病的动物，也未预先接种过狂犬病疫苗。2名肾脏受者狂犬病病毒试验阳性。右肾受者狂犬病病毒基因组序列分离（分离株号CCS1501H），核苷酸长度约为11kb，属于China I谱系。


由于条件限制，未对供者进行狂犬病检测。


讨论
在过去10年里，世界范围内由实体器官移植传播狂犬病已经有所报道。2016年，在北京也报道了一个相类似的案例，由于实体器官移植导致的狂犬病传播。


也有其他病原体感染与实体器官移植受体有关，如西尼罗河病毒、淋巴脉络从脑膜炎病毒等。因此，通过器官移植导致的狂犬病传播，是临床和公共卫生关注的问题。


1、实体器官移植前对于狂犬病病毒的供体感染筛查，仍存在局限性


根据我国相关规定，禁止进行器官移植的人群包括HIV感染者（或AIDS患者）、乙肝病毒携带者、患有其他经血传播的感染病、梅毒或恶性肿瘤患者。狂犬病并不在检测的列表内，美国移植协会《实体器官移植感染疾病诊疗指南》中，对于供体的移植前筛查项目，也没有包含狂犬病病毒检测。所以对供体进行狂犬病的筛查是一项挑战。


由于器官移植的时间窗短，尽管有常规的供体筛查标准程序，但要在短时间内对可疑的像狂犬病这样的感染性疾病做出准确的判断和检测却有着相当的难度。由于症状相似，狂犬病常常被误诊为不明原因的脑炎。在中国边远地区，并不能对脑炎的病因进行确诊，一些非典型症状的狂犬病，可能会被漏诊和误诊。狂犬病的实验室检查仅在县级以上的医疗机构才能实施，而在器官移植时间窗相当紧急的情况下，通常只进行快速和常规的血清学试验，因此，相关的临床病史和个人史，是弥补这一不足的必须资料。


2、如何尽可能的减少狂犬病病毒在实体器官移植中的传播？


可以通过加强对供者的评估、针对供者检测的强有力的管理等方式。


如果患有不明原因引起的脑炎，应在器官移植前进行具体的流行病学和实验室评估，以将狂犬病作为病因最终排除。对于死于不明原因感染性脑炎的死者，或者出现不明原因的精神改变，应该给其家属制定相应的调查问卷以确定任何狂犬病的暴露和相关症状。这能促使当地CDC收集可能遭受感染的供体样本并及时送检。如果来不及做检测，且供体身上表现出感染性脑炎的症状，那么供体的器官和组织则不能作为移植用，尤其是当供者身处狂犬病高发地域时。


同时应加强对群众进行健康教育，使其知晓器官移植相关的传染病。


病毒感染后，在血液中最先检测到的是病毒而不是针对该病毒的抗体，对于实验室检查，抗体检测不是确诊狂犬病病毒感染的最佳选择。应在器官移植前使用多种技术组合，优选直接免疫荧光抗体试验（DFAT）和反转录PCR，特别是当供体怀疑患有狂犬病或有可能暴露于狂犬病时。在供体死亡前，比较理想的样本有脑脊液、唾液和颈后带毛囊的小块皮肤活检，脑组织可作为尸检时的样本。


3、患狂犬病供者已经进行了器官移植，如何处理？


经器官移植导致的狂犬病病毒感染，潜伏期都比较长，如本文中的受者，经历了四十余天的潜伏期。一旦确定患有狂犬病的供者已经进行了器官移植，受者则应接受持续的包括暴露后预防在内的监测和随访。供者其他的器官和组织应严格隔离并不再用于移植。另外，如果供体在器官移植后被怀疑为狂犬病，其受体也不能作为器官捐赠者。


参考文献：
【1】Chen S ，Rabies Virus Transmission in Solid Organ Transplantation, China, 2015-2016. Emerg Infect Dis.  2017 Sep;23(9):1600-1602
【2】Hang Zhou，Probable Rabies Virus Transmission through Organ Transplantation, China, 2015，Emerg Infect Dis.  2016 Aug;22(8):1348-52.
图文编辑：小小牧童
审稿：陈文森 卢先雷