感控笔记丨李光辉：耐药G阴性菌联合治疗

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讲者丨李光辉
整理丨章隶
审核丨雷小航 李燕


耐药革兰阴性菌广泛传播、治疗选择有限，如何严格掌握抗菌治疗的原则、指证，避免滥用，听李光辉教授讲解了联合治疗的原则及常见耐药菌的联合治疗策略。


一、耐药革兰氏阴性菌感染治疗原则
1、 首先区别是感染还是定植或污染：
临床需要治疗的是病原体感染病例，而非定植或污染病例，那么需要解决的是诊断问题，诊断包括临床诊断和微生物学诊断。
IL-6/PCT/CRP三者联合应用，动态监测具有早期发现和早期治疗的意义，尤其PCT这个指标更具优势


临床分离到的泛耐药革兰氏阴性菌XDR-GNB,特别是XDR鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞,首先区分是定植还是感染。
2、根据药敏结果选择敏感抗菌药：在所有药物均不敏感时，选择中介或者一定抑菌圈或最低抑菌浓度（MIC值）较接近敏感（或中介）折点的抗菌药，大剂量联合治疗
3、联合用药，XDR-GBN感染需联合使用抗菌药
4、根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药物的滴注时间
5、肝功能异常者、老年人、抗菌药物的剂量应做适当调整
6、尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病


二、抗菌药物联合最好具备下列条件
1、抗菌谱应尽可能的广，这对病因未明的严重感染尤为重要
2、联合应用的两者中至少一种对病原微生物具有良好的抗菌活性，另一种药物也不宜为病原菌对其高度耐药者，无效药物不能联合
3、体外试验呈协同或相加作用
4、两者具有相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内发挥协同作用。


三、不同抗菌药物联合方案
1、β-内酰胺类+喹诺酮或氨基糖苷类抗生素；
2、β-内酰胺类过敏：可以喹诺酮+氨基糖苷类，喹诺酮+甘氨酰环素或磷霉素类等。
3、根据病人的临床情况、病理生理状况，医院药物供应决定选择何种联合方式。


四、不同耐药菌感染联合治疗策略
（一）产碳青霉烯酶（KPC）的肠杆菌科感染治疗策略
1、碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南）的MIC≤8mg/L时（如果没有药物可选择，剂量足够大，滴注时间足够长（2-3h），给药间隔合理，依然可以有效），含碳青霉烯的联合治疗方案似乎优于不含碳青霉烯的方案；


2、碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南）的MIC>8mg/L时，含有粘菌素、高剂量替加环素、磷霉素和氨基糖苷类的联合治疗方案似乎具有治疗优势


3、具体的药物联合方案推荐：
1）氨基糖苷类为基础的联合方案

• 首选联合方案：阿米卡星+多粘菌素；
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• 其次：氨基糖苷类+碳青霉烯类、
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• 氨基糖苷类+氟喹诺酮类、
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• 氨基糖苷类+替加环素、
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• 庆大霉素+氨曲南、
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• 阿米卡星+四环素类
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2）以碳青霉烯酶为基础的联合治疗方案：

• 碳青霉烯类+多粘菌素、
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• 碳青霉烯类+氨基糖苷类、
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• 碳青霉烯类+替加环素、
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• 碳青霉烯类+氟喹诺酮类
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3）以替加环素为基础的联合方案

• 替加环素+碳青霉烯类、
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• 替加环素+氨基糖苷类
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4）以多粘菌素为基础的联合治疗方案

• 多粘菌素+碳青霉烯类、
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• 多粘菌素+替加环素、
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• 多粘菌素+氟喹诺酮类
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关注：

• 一线药物碳青霉烯、喹诺酮、氨基糖苷类抗生素作用可能好于二线药物；
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• 二线药物粘菌素和替加环素，单用并不理想；
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• 替加环素单药治疗失败率近50%，需要联合使用且首剂加倍；
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• 粘菌素本身毒性和耐药问题也是需要顾虑的；
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• 碳青霉烯类+替加环素+氨基糖苷类或粘菌素三联治疗KPC感染死亡率较低。
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（二）MDR鲍曼不动杆菌联合治疗方案
1、首先区别定植还是感染，不动杆菌80%以上分离自呼吸道，呼吸道分离的不一定有临床意义；血和脑脊液分离到MDR鲍曼不动杆菌需要处理，但也需要根据病情具体问题具体分析。
XDR鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药率比较高，研究显示碳青霉烯+替加环素或粘菌素病死率降低，生存率提高。
粘菌素+舒巴坦也有体外协同作用，粘菌素+利福平有效。
舒巴坦联合对革兰阴性杆菌有效药物，常用头孢哌酮联合舒巴坦，头孢哌酮舒巴坦联合替加环素或米诺环素（或多西环素），可以降低ICU内肺部感染PR-AB患者的炎症反应，提高脱机成功率和生存率


2、MDR鲍曼不动杆菌联合治疗方案推荐
1）两药联合：

• 碳青霉烯联合舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂、多粘菌素、替加环素等
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• 舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂联合米诺环素（或多西环素）、多粘菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素等
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• 多粘菌素E联合含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素
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• 替加环素联合含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素、多粘菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素
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2）三药联合：

• 碳青霉烯类抗生素+含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）+多西环素
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• 碳青霉烯类+利福平+多粘菌素或妥布霉素等
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（三）MDR铜绿假单胞菌
1、MDR铜绿假单胞菌引起的感染原则上不单药治疗，尿路感染除外（原则上不需要联合治疗），这些药物大多经过肾脏排泄，但肾盂肾炎合并血流感染可能时需要联合治疗。
碳青霉烯类联合不同药物多呈现协同作用，研究显示碳青霉烯酶联合阿米卡星或异帕米星体外抗MDR铜绿假单胞菌40%呈现协同作用，46%呈现部分协同作，多粘菌素联合碳青霉烯类可以避免单一治疗出现的耐药性。


2、MDR铜绿假单胞菌感染联合治疗推荐：

• 抗假单胞菌头孢菌素或
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• 碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南）或
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• β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂+抗假单胞菌氟喹诺酮类或氨基糖苷类
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图文编辑：宋小船
审稿：陈文森 卢先雷