年会笔记丨俞云松：耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌感染的流行、诊治和防控

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讲者：俞云松

整理：米宏霏
审核：雷小航
团队：SIFIC感控笔记团队






多重耐药菌和泛耐药菌的不断涌现，已成为威胁医疗安全的严重问题，其引起的医院感染造成患者病死率增加、医疗费用急剧上升。多重耐药菌感染防控工作已成为世界各国共同着力攻克的难题时，有效、可行的诊治和防控措施非常重要。


去年（2016年）的SIFIC全国感控年会上，俞云松教授从CRKP流行的特点、临床诊疗和感染防控措施等角度切入，为我们揭示了CRKP的影响以及我们感控工作中将要面临的挑战。有效、精准、优化的抗感染治疗，多学科、部门配合全方位覆盖的感控措施都是我们需要掌握的武器。控制CRKP等多重耐药菌，刻不容缓，需要科学指导，重拳出击。




一、概述碳青霉烯类抗菌药物是治疗耐药革兰阴性菌感染最有效的治疗药物，对重症阴性菌感染的疗效出色。然而根据CHINET耐药监测网数据显示，随着碳青霉烯类抗菌药物的广泛应用，肠杆菌科细菌对碳青霉烯耐药率已接近10%。耐药的革兰阴性菌对临床造成严重威胁，美国CDC已将CRE（耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌，Carbapenam-resistant enterobacteriacae）列为紧急威胁。


国际数据显示，耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌（Carbapenam-resistant Klebsiella pneumonia, CRKP）血流感染的病死率至少达到50%，这一比例在我国更高，CRKP感染使死亡率显著提高。相对于毒力较低的不动杆菌，CRKP将成为院感防控的严峻考验。根据CHINET监测网数据，截止2015年，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类耐药已接近15%。






（一）、碳青霉烯酶分类


研究发现，碳青霉烯酶有A、B、D三类，其中最主要流行的是属于A类的KPC酶。产KPC酶菌株的流行是世界性问题，美国和希腊均很普遍，而中国等其他国家正后来居上。在我国，发达、不发达地区均有流行，甚至在某些儿童医院中也占高达30%-50%。国外数据显示，社区中肾盂肾炎患者、孕妇等群体也发现携带产KPC酶的菌株，可能是从医院内获得后传播到社区，其影响可见一斑。


（二）、KPC酶的特点


临床、检验及感控人员需了解KPC酶的特性，才能理解药敏、治疗方案。
①2001年于美国北卡罗来纳州首次发现。
②属于A类2f组丝氨酸碳青霉烯酶β-内酰胺酶，编码基因在质粒上。
③能够水解包括碳青霉烯类抗生素在内的所有β-内酰胺类抗生素，但对头孢他啶和头孢西丁、头孢吡肟的水解能力相对较弱。
④酶抑制剂如克拉维酸对KPC酶有部分抑制作用（无法使用替加环素、多粘菌素的CRKP感染病人，可选用头孢吡肟+克拉维酸或阿莫西林/克拉维酸）。









二、CRKP感染的诊断 





三、如何区分感染与污染、定植需要对患者病情、体征、血象、炎性标志物、辅助影像学检查以及微生物培养等结果进行充分分析和综合评价，明确患者是否为CRKP感染。
实例：某胃大部切除患者，出现漏，脾隐窝7*1cm积液，高热，CRP235mg/L，PCT 0.6ng/mL，血培养1次CRKP。

解读：一般而言，肠杆菌科败血症的PCT一般高于正常上限两倍以上。
本例CRP很高，但PCT基本正常，仅依靠1次血培养CRKP阳性结果诊断CRKP败血症证据不足，考虑是否血培养采样时是否存在环境中的CRKP污染？
处理：予脾隐窝引流后，体温恢复正常。


四、CRKP的治疗





（一）、碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介）


与国外报道的数据不同，国外碳青霉烯类抗菌药物对60-70%CRKP的MIC值小于8μg/ml；而这个比例在我国仅不超过30%。碳青霉烯类抗菌药物对CRKP的MIC小于8μg/ml的病例，可以结合PK/PD原理，增加碳青霉烯类剂量，或适当延长给药时间，不建议使用双碳青霉烯类进行治疗。


（二）、多粘菌素


多粘菌素的一大重要问题是异质性耐药。

异质性耐药是指：在体外的药敏试验中，发现细菌的大部分亚群属于敏感，但有小部分亚群属于耐药，极少数的亚群高水平耐药，高水平耐药的亚群可以导致临床抗生素治疗失败。
产KPC酶的肺炎克雷伯菌株药敏测试对多粘菌素耐药的很少，但异质性耐药问题很常见。对此，一般可以通过①大剂量②联合用药来解决异质性耐药的问题。国外资料：100万单位q8h太低，在血清中的浓度不超过1μg/ml，因此可能需要200万单位q8h给药。
细菌对多粘菌素的耐药中，如果是高水平耐药，一般不是携带MCR的菌株（MCR一般而言多粘菌素的MIC值较低）。因此目前的宣传报道可能夸大了MCR的危害，但我国农林畜牧业仍应继续强调限制多粘菌素的滥用。


（三）、替加环素


替加环素的治疗，剂量是关键。替加环素的抗菌活性与AUC/MIC指数有关，替加环素对病原菌的MIC值可以预测疗效。


一般而言根据PK/PD方案给药，PTA都要在90%以上。当腹腔内MIC=1μg/ml时，按照标准剂量首剂100mg，50mg q12h给药时，PTA很低，达到疗效可能性只有12.93%；若调整为高剂量：首剂200mg，100mg q12h，PTA能够达到96.6%。但我国替加环素对CRKP的MIC32μg/ml）率高达58.6%（157/268），其中高度耐药（>256μg/ml）的有39.2%。关于磷霉素临床应用的思考：临床实践中早期选择磷霉素+替加环素联合治疗，疗效有限；一旦发生耐药，测得的MIC很高。


(五）、头孢他啶/阿维巴坦 




最近几年被美国FDA批准用于治疗复杂性尿路感染、复杂性腹腔内感染的新型β-内酰胺/β内酰胺酶抑制剂复合制剂，在体外试验中非常敏感，对很多感染有效。但目前关于产KPC的菌株中的资料比较少。


五、获得或感染CRKP的危险因素

1、卫生保健暴露：机械通气、器官移植等
2、抗生素暴露：碳青霉烯、头孢菌素、氟喹诺酮、万古霉素等
3、其他：基础情况差、入住ICU等
其中，碳青霉烯类抗生素暴露是CRKP感染的独立预测因子，加强碳青霉烯类抗生素的管理对于减少CRKP很重要


六、CRKP感染的防控

（一）、CRKP来源主要有


1.院内交叉感染；
2.肠道定植移位（血液科有很多CRKP感染病人，但没有入住ICU。这些病人长期使用碳青霉烯类抗菌药物，导致CRKP在肠道中定植。在经化疗、移植后，肠道中产KPC酶菌株移位，从而引起感染）。


（二）、院感控制策略


CRKP的院感控制策略与CR-AB（耐碳青霉烯类的鲍曼不动杆菌，Carbapenam-resistant acinetobacterbaumanii）不同，CR-AB几乎都是外源性的，防控重点是交叉传播途径的控制。而CRKP感染很多来源于内源性移位，如同念珠菌，艰难梭菌，消化道成为产KPC酶细菌的储存场所。这与CR-AB的来源和途径不同，需要做筛查。







（三）、如何控制耐药传播


1、耐药的来源：
1.1、突变；
1.2、外源获得耐药基因。
2、相应的控制措施包括：
2.1、手卫生：教育和推广洗手、洗手液应容易获取、选择以酒精为基础的免洗手消毒剂、高年资医护人员的模范带头作用及合理平衡医患比例等。
2.2、接触隔离：单间隔离（国外可以做到ICU单间隔离）、病房通风等。
2.3、医务人员培训
2.4、医疗器械、设备的合理使用
2.5、实验室及时沟通
2.6、抗菌药物优化管理：抗生素合理使用是多重耐药菌防控的重要部分。3个月内抗生素使用史是CRE感染或定植的高危因素。合理使用抗生素，碳青霉烯类抗菌药物的DDD下降，CRKP减少。
2.7、加强环境卫生：有些医院能够使用床单元消毒剂对多重耐药菌患者出院后床单元的彻底消毒。
2.8、患者和工作人员分组管理
2.9、主动筛查：入院时或住院过程中使用显色筛选平板早期辨别定植病人，及时发现及时隔离，降低传播风险；CRE在院内流行暴发可通过入院时及以后每周的肛拭子筛查等感染控制措施加以控制，应将主动筛查持续到无定植菌或感染菌检出，没有交叉感染。
2.10、对病人使用洗必泰沐浴





总结
一、碳青霉烯类抗生素是目前对肠杆菌科细菌抗菌活性最强的抗菌药物
二、碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌感染将是临床抗感染的巨大挑战
三、需要规范抗菌药物使用，延缓耐药出现
四、加强监测和院感控制，减少流行
五、加强治疗方法和新药的研究
图文编辑：朱迪

审稿：高晓东 马嘉睿