循证指南丨应用抗病毒药物预防和治疗季节性流感（一）

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应用抗病毒药物预防和治疗季节性流感（一）


检索：周密  陈文森

翻译：徐子琴  廖丹  孔晓明  宁梦  史庆丰  石尚世  刘聚源
审核：廖丹  刘聚源  周密

本指南由英国公共卫生署（PHE）于2017年9月发布，推荐针对性使用抗病毒药物来治疗或预防特定临床适应症下的季节性流感。抗病毒药物，如神经氨酸酶抑制剂，仅仅是防止重型流感相关疾病和死亡的所有措施中的一部分；其他措施还包括在每个流感季节开始时接种季节性疫苗、感染预防和控制措施。本次文件中的指南制订除专家意见外，还基于一定数据资料中获得的循证依据。SIFIC感染官微循证团队为大家对主要部分做了全文翻译。

第1部分：疑似或确诊的流感的治疗方法
流感的抗病毒治疗选择

• 对于有些患者，通过Diskhaler®（多剂量干粉吸入装置）吸入扎那米韦可能不是有效的输送途径，包括那些无法使用Diskhaler®的和严重潜在呼吸道疾病的患者。5岁以下儿童未经许可不得使用。Diskhaler®的粉末制剂绝不应制成雾化器溶液，或者给予机械通气的患者。
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• 用于静脉或雾化给药的扎那米韦溶液是未经许可的药物。一般情况下，呼吸功能良好且可以使用Diskhaler®的患者可通过鼻饲的扎那米韦治疗。
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一些流感亚型容易对奥司他韦产生耐药。耐药风险最大的人群为严重免疫抑制的患者。在严重免疫抑制个体中选择一线抗病毒药物应考虑导致感染的流感亚型，或者尚未知晓的，目前流感季节流行的优势病毒株。


一般来说，A型流感（H1N1）对奥司他韦产生耐药的风险较高，而A型流感（H3N2）和B型流感耐药风险较低。该列表并没有将所有可能导致人类感染的亚型详尽列出，而是可以从微生物学家或病毒学家顾问中获得关于个体亚型风险的进一步建议。


表1提供了关于严重免疫抑制患者如何选择抗病毒药物的指导，同时考虑了流感的主要流行病毒株以及发生奥司他韦耐药性的风险。


表1：严重免疫抑制患者的抗病毒药物选择



*=不应因等待测试结果而延迟治疗
 
1.1社区中成人和儿童的单纯性流感的治疗
应告知所有患者复杂流行性感冒的症状，并告知在其病情恶化时寻求医疗帮助。
既往健康的人（不包括孕妇）不需要抗病毒治疗，如果医生觉得病人发生严重并发症的风险较高，那么口服奥司他韦。


高风险人群，包括孕妇（但不包括严重免疫抑制患者）：口服奥司他韦。不要等到实验室确诊。治疗应尽快开始，理想情况是在发病后48小时内。但即使是在发病后5天内开始治疗，仍可降低死亡风险。发病后48小时后再治疗，属于奥司他韦的超说明书使用，应当进行临床判断。


严重免疫抑制人群和给予抗病毒药物治疗复杂流感的人群对奥司他韦耐药的风险最高。一线治疗为口服奥司他韦，除非主要流行株是甲型流感（H1N1），其对奥司他韦耐药风险较高，在这种情况下使用扎那米韦（吸入）（表1）。应尽快开始治疗。如果临床症状没有改善，继续服用扎那米韦，采集试验样本进行耐药性测试，查找无法改善结局的各种原因。


感染疑似或确诊奥司他韦耐药性流感毒株的患者：应尽快开始扎那米韦（吸入）治疗。


扎那米韦适应症患者，但无法自主吸入扎那米韦：一些患者由于呼吸道疾病或其他原因不能吸入扎那米韦（Diskhaler）®（包括5岁以下的儿童，扎那米韦属于超说明书用药）。严重免疫抑制患者和不能吸入扎那米韦的患者应采取口服奥司他韦的方式。疑似或确认奥司他韦耐药毒株感染且不能服用吸入扎那米的患者，应考虑用于雾化的扎那米韦水溶液。





1.2成人和儿童的复杂性流感的治疗
所有复杂性流感的患者均应在医院接受治疗。对于符合复杂感染临床标准的所有患者，建议对包括流感病毒在内的呼吸道病毒进行快速检测。治疗应尽早开始; 不要等待实验室确认流感病毒感染。


确保对患者应用恰当的感染预防控制措施，以尽量减少急性呼吸道感染的传播。


接种了流感疫苗既往史不能作为排除流感诊断的条件。治疗的持续时间取决于临床反应。在治疗5天后没有反应的患者中测试抗病毒药物的耐药性。


一线治疗：奥司他韦，口服 / 鼻饲（特殊情况除外）。有证据表明，在危重疾病患者使用标准剂量，通过口服或鼻饲奥司他韦可充分吸收。


二线治疗：如果对一线治疗的临床反应不佳则转为扎那米韦。如果存在胃肠道功能障碍而导致药物吸收不良，则使用扎那米韦。呼吸功能尚可的患者，即使有合并症存在，可使用吸入的扎那米韦。那些不能使用吸入扎那米韦的患者考虑用扎那米韦水溶液进行雾化治疗。以下患者可考虑静脉注射扎那米韦：对雾化吸入扎那米韦无反应的患者; 呼吸道症状已经影响雾化器输送药物（例如气道疾病，肺水肿）; 患有多器官受累或需要重症监护的患者。


特殊情况：
严重免疫抑制的患者：如果主要流行病毒是A型（H1N1）流感，则使用扎那米韦（雾化吸入或喷雾）作为一线治疗（表1）。 不能吸入扎那米的患者应考虑扎那米韦水溶液经雾化吸入（超说明书给药）。对于雾化的扎那米韦无效患者、发生呼吸道疾病影响雾化器输送的患者、患有多器官受累或需要重症监护的患者，可以考虑静脉用扎那米韦（超说明书）。
疑似或确认的对奥司他韦耐药：例如，和已知的奥司他韦耐药毒株感染的病例接触。不能使用奥司他韦。 一些被呼吸功能良好的患者可使用吸入的扎那米韦（Diskhaler®）。 那些不能吸入扎那米韦的患者，使用扎那米韦水溶液雾化给药（超说明书）。雾化给药无效的患者、发生呼吸道疾病影响雾化器输送的患者、患有多器官受累或需要重症监护的患者，可以考虑使用静脉用扎那米韦（超说明书）。


1.3 补充材料：治疗用抗病毒药
1.3.1 抗病毒药剂量和用法
表2.治疗用量



1：无说明书规定奥司他韦使用方法，此方法基于文献、专家共识。
2：如果该年龄的成人体重≤40kg，参照＞23-40kg体重组的儿童给药。



奥司他韦口服混悬剂只能用于小于1岁的儿童。可用的药物有达菲（Tamiflu）口服混悬剂（Roche，6mg/mL，口服混悬粉剂）。奥司他韦有个超说明书的使用方法，患有吞咽困难的＞1岁的儿童或成人，以及鼻饲给药的患者，需要使用胶囊，将药物与糖水混合（奥司他韦较苦）。
说明书中，未说明扎那米韦的喷剂或静脉给药方法，静脉或雾化给药途径说明见下文。


关于体重的特殊说明：
奥司他韦：肥胖患者不需调整剂量
吸入或雾化用扎那米韦：肥胖患者不需调整剂量
静脉用扎那米韦：成人以及体重≥50kg的青少年，不需根据体重调整剂量。对于体重小于50kg的青少年，需要根据体重调整剂量。
 
1.3.2 肾功能不全患者的给药策略
适用于肾功能损害或肾衰竭的患者。与其他患者人群一样，及时给药非常重要。肾功能损害程度很难衡量，本文使用了肌酐清除率（CrCl）作为参考。当肾功能不稳定（如急性肾衰竭时），需要临床判断。


肾小球滤过率（eGFR）在治疗初期较易获得，为不耽误治疗，可根据eGFR情况给予第一剂（下表有替换说明）。这样的话，部分患者可能给药量会过大，但是对于临床经验来说并不会有害。奥司他韦院内静脉给药，尽量基于CrCL，而不是eGFR。


表3.奥司他韦给药建议（根据肾功能情况，适用于13岁及以上的患者）



来源：2017年1月更新的产品特性使用说明（*）。血液滤过和肾功能的推荐基于专家共识（++）。
 
表4.奥司他韦成人静脉用药剂量（基于肾功能）



来源：GSK内科医生指南。请注意，如果有更新版本，请参照更新版本。
静脉用奥司他韦需溶于0.9%的氯化钠，给药时间大于30分钟。

18岁以下患者，静脉用或者雾化吸入奥司他韦，用法详见制造商说明。13岁以下需要根据肾功能损害程度调整剂量的，请咨询当地药剂师。
部分在CCU进行肾替代疗法的患者，肾功能尚存，肾替代疗法本身也会受很多因素的影响。CCU应与药剂师讨论以获得更精确的给药剂量。
 
1.3.3 奥司他韦耐药型流感的治疗
既往健康的患者，如果感染了轻型流感，奥司他韦治疗有效的，可不用继续治疗。那些需要继续治疗的，需用扎那米韦。对于轻型流感，应采取通过碟形吸入器（Diskhaler）吸入扎那咪韦，对于复杂型流感，根据临床具体情况，可通过吸入、雾化或静脉给药的形式。在抗病毒流感发生的流行季节，PHE会对临床医生提出提醒，并提出更新建议。
 
1.3.4 重症护理中的流感治疗
和复杂型流感治疗相同，一线药物为奥司他韦口服或鼻饲给药，有证据表明，标准剂量的奥司他韦通过口服或鼻饲给药，即使是在病危患者中，也能充分吸收。感染了A型流感的重症患者不需要特别加大剂量。感染了B型流感的重症患者，使用剂量需要进一步探讨。当怀疑对奥司他韦不能通过胃肠道吸收时，可使用扎那米韦。ICU中，扎那米韦需要通过静脉给药。


1.3.5 超说明书用药（Unlicensed treatments）
适用于个体疗法。


扎那米韦Zanamivir水溶液：
扎那米韦可用于粉末吸入或溶于水（超说明书）。扎那米韦水溶剂可通过雾化吸入或静脉给药。这是PHE唯一认可的一线和二线药物治疗的超说明书给药方式，这也是基于2010和2011年流感季的治疗经验。


扎那米韦静脉制剂通过肾脏排出，因此肾功能损害或者进行肾替代疗法的患者需要根据具体情况调整剂量。静脉用扎那米韦需溶于0.9%氯化钠，给药时间大于30分钟。


雾化给药：
吸入型扎那米韦粉剂不能通过雾化吸入的方式，在ICU中，这一操作会堵塞呼吸机管路导致患者死亡。如果确需雾化，则可使用超说明的扎那米韦静脉给药。


雾化给药方式为25mg，每日三次，不需要根据年龄、体重或肾功能情况调整剂量。
准备药物时，需采取无菌操作。用无菌注射器，从药瓶取出2.5ml（10mg/mL），立即注入雾化器。雾化至液体干燥方可停止。


帕拉米韦Peramivir（静脉给药）：
帕拉米韦是美国允许使用的神经氨酸酶抑制剂，但是在英国属于超说明书给药。在美国，他可用于18岁及以上成人轻型流感的治疗。对于急性流感，帕拉米韦可于2天内静脉内单剂量给药。对于大部分的甲流，600mg剂量的有效性尚不明确，而且对于重症流感感染，如何常规给药尚无证据支持。目前尚无证据表明帕拉米韦与奥司他韦联合使用可以改善预后。


帕拉米韦不能用于那些确定对奥司他韦耐药的患者，除非实验室证明该患者感染的病毒对帕拉米韦敏感。


对于怀孕或母乳喂养，尚无确切的数据支持。帕拉米韦通过肾脏排除，因此需要根据肾功能损害情况调整剂量。虽然在英国，尚未允许使用静脉用帕拉米韦，但当静脉用扎那米韦不可获取，且无奥司他韦和帕拉米韦耐药，而确需胃肠外使用神经氨酸酶抑制剂时，可使用帕拉米韦。


利巴韦林Ribavirin（静脉给药）：
利巴韦林治疗流感，属于超说明书给药，当有确定的研究支持时，需要与其他抗病毒药物联合使用。不能用于孕妇的预防流感。


法匹拉韦Favipiravir（口服）：
新型抗病毒药物，在日本已经证实对流感和其他病毒有效，仅在感染了新型流感或重新出现的流感病毒时使用（即在大流行的情况下），仅仅在当该病毒对其他抗病毒药物耐药的情况下使用。动物模型显示，该药物有一定的致畸性。


那尼那米韦Laninamivir（吸入）：
日本允许使用的神经氨酸酶抑制剂，用于预防流感。研究表明该药物可用于暴露后预防，在日本，该药物对对甲型流感具有临床效力。在英国不允许使用。


原文：PHE guidance on use of antiviral agents for the treatment and prophylaxis of seasonal influenza.Version 8.0, September 2017


附录二：流感抗病毒治疗方案的文本汇总


初级和二级医疗机构治疗流感处方抗病毒方案



注意：症状发作48小时后使用奥司他韦或扎那米韦（儿童36小时后）治疗是非适应症用药
*以下住院病人可以考虑注射使用扎那米韦：对雾化吸入扎那米韦无效患者；不适宜雾化吸入的患者（如呼吸道疾病，肺水肿）；多器官受累患者或ICU患者
#临床随访观察病情加重并建议接受医疗咨询
 
初级医疗机构处方
根据GMS的规定，当首席医疗官员证实流感在社区流行时（国家医疗系统网站发布公告）全科医生只能开具用于预防和治疗流感的处方药。
全科医生对不处于特定风险感染的患者应慎重开具抗病毒处方药，对处于并发症风险较高的患者应酌情开具。
 
二级医疗机构处方
二级医疗机构的临床医师可通过自己的临床判断来开具抗病毒处方药物，不受到首席医疗官员是否发布流感在社区流行的公告及患者是否处于特定风险的影响。
图文编辑：小小牧童