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本文转载自急诊医学资讯，已获得授权
来源丨《Clinical Infectious Diseases》
翻译丨急诊医学资讯
前情回顾：2016年拯救脓毒症运动（Surviving Sepsis Campaign，SSC）指南在Critical Care Medicine杂志（2017.1.17）与Intensive Care Medicine（2017.1.18）杂志联合在线发表
然而，就在2017年11月22日，美国感染病学会（IDSA）在其官方期刊《Clinical Infectious Diseases》（影响因子8.216）发表公开立场声明：不认可2016年拯救脓毒症运动指南。在SSC指南发表前，IDSA曾会同美国危重病医学会（SCCM）就指南学术分歧点进行磋商，但最终无果，双方坚持自己的学术观点不变。从IDSA的这份原稿的字里行间可以看出其对SCCM的反应十分不满，简直对SSC通篇内容的措词进行了强有力的攻击，给人一种恨之入骨的印象。而在SSC指南发表之后，SSC官网还更新过同IDSA共同发表的关于脓毒症抗菌药物使用的指南。截至本文发稿，SCCM尚未就IDSA这份立场文件进行回应。
以下是IDSA立场声明全文整理稿，欢迎就此事件留言讨论。
一. 区别脓毒症与非感染综合征
IDSA对2016SSC指南的主要关心点在于该指南不能认识到临床医生在尝试诊断脓毒症时实际所面临的困境。病人的情况是不是感染，或者说出现的器官功能不全是不是因感染所致，对于这样的问题很多情况下是不清楚的。多达40%的被诊断为脓毒症的ICU患者事实上并不是感染，因而并不是真正的脓毒症。所以，治疗受感染的患者的益处需要权衡过度治疗（开始表现得似乎有感染但实际上不是）的害处。
SSC指南推荐意见内容中没有区分脓毒症与脓毒性休克。关于脓毒症和脓毒性休克的定义在过去15年里得到不断改变，现如今不同的文献资料仍使用不同版本的定义，因而容易引起混淆。尽管如此，这些概念都没有给出理想的敏感性和特异性。将可疑脓毒症与脓毒性休克并为一谈并制定一刀切的推荐意见。如果病人可能为感染，对其给予广谱抗菌药物和液体治疗是可以理解和恰当的。如果病人确实是感染，那么治疗偏差的可能性较小。而对于病情不重但感染尚不明确，通常还有更多时间可以去搜集额外的诊断资料以制定更正式的和精确的治疗计划。如果临床医生确定感染是显而易见的，那么抗菌药物能够而且应该立刻给予。然而很多情况下病人开始看起来似乎有感染，但结果却是非感染性情况，有些感染则并不能受益于所使用的经验性抗菌药物治疗，比如病毒感染。对于这些病人进行经验性抗感染治疗只会增加抗菌药物相关的不良副作用。此外，滥用抗菌药物对于住院人群来说存在不良后果。这样的风险对于休克的病人来说值得一冒，但IDSA认为这样的风险不应该施加在病情不重的病人身上，就算要用抗菌药物，他们也还是可以允许等待更长的时间让医生去搜集诊断信息。
二. 经验性抗菌药物治疗的时机
SSC指南推荐在发现脓毒症与脓毒性休克后应该尽快给予静脉抗菌药物治疗，并且要在1小时之内（二者都为强烈推荐，中等质量证据）。IDSA赞同严重感染的病人应尽快使用抗菌药物进行治疗，但他们很担心规定这种激进的固定的时间范围可能会导致意外的后果，也就是说增加看起来像是有感染的非感染患者中广谱抗菌药物暴露的可能性。值得一提的是，其他从CMS和健康管理改进研究所得来的指南或集束化治疗建议3h内启动抗菌药物治疗是合理的目标。
但是，不管是哪一个组织，他们都不能给出如何精确评估指南依从性的明确方法，指南制定者需要给出特定的方向。此外，SSC指南对于“time to antibiotics”中的time是指开始的时间还是终点的时间没有定义清楚。对于开始时间来说有很多种可能，比如通过文书记录的生命体征按开始发热的时间算起，又比如说从医生开始接触患者的时间算起。还比如说是从入急诊室算起，从脓毒症阳性筛查结果的时间算起，从首次文书记录的器官功能不全算起，从第一个抗菌药物医嘱时间算起。类似的，终点时间有很多种可能，比如说是开始启动抗菌药物治疗的时间，启动所有抗菌药物治疗的时间，启动合适抗菌药物治疗的时间。不同的医疗机构可能会根据自己的情况设定符合自己单位的时间。
IDSA赞同对于确定的或者可疑的感染患者迅速给予抗菌药物治疗。同高血压类似，我们可疑说脓毒症是一个内科急症，脓毒性休克是一个内科紧急情况。但与严重高血压、心梗或中风不同的是，脓毒症或脓毒性休克并没有一个客观的事件、心电图、或生命体征支持其定义。
IDSA也认同设定一个容易测量的并很可能会改善患者管理的推荐意见是可行的，并且具有建设意义。但他们并不会去定义所谓的迅速是不是应该设置为1小时，2小时，3小时或者其他，直到对其进行过科学评估。因此，IDSA的观点是，对于看起来是脓毒性休克的患者，理想情况下医生应对其进行快速评估，意识到开始抗菌药物治疗是需要紧急完成的。而药师和护士则需要协作以确保抗菌药物可以快速到手并且能够快速给到患者，最终的目的是缩短从下医嘱至给药（包括每一种抗菌药物）的间隔时间。对于看起来是脓毒症但还没有休克的患者，医生可以选择去获取额外的患者资料以明确感染是否为真正的病因。如果评估认为对于病人现在的情况确需抗感染，那么医生就要确保抗菌药物能够迅速给到患者。
三. 血培养与静脉内导管
对于任何指南来说，发现致脓毒症或脓毒性休克的病原体无疑都是重要的，因为这对理想的治疗干预是至关重要的。抽血培养一直以来都是寻找感染病因的标准方法，甚至包括其他体液或组织。SSC指南指出在开始抗菌药物治疗前至少抽取两份血培养，其中一份来源为外周，另一份为血管内导管。这看起来是合理的。但指南没有说明所有的导管以及管腔都要抽取血培养，对于有多个管路、管腔的，优先选择哪里的也没有提。SSC指南原文中还建议如果某处可能是感染来源，那么就移除该处导管。然而，脓毒症患者身上插的管子，尤其是放置了好几天或者多次的，难道这些导管就不是可能的感染源吗？此外，对于隧道感染，出口感染，移除内置或临时体内设备的方法等等问题，临床医生从这份指南中不能得到答案。IDSA认为指南应该明确的包括涉及难治性休克、难治性微生物、或持续的菌血症患者的推荐内容。
四. 联合与多药治疗
类似于这样的指南的一个主要贡献应该是提供关于经验性与目标性抗感染治疗的具体药物推荐。SSC指南中关于抗菌药物治疗的分类及术语（原表6）有些混乱的感觉。该表给出了“经验性”，“目标性/确定性”，“多药”，“联合”治疗的定义，这些并不是广泛认可的定义。所谓的联合治疗（两种或更多药物以促进病原菌清除而不是广覆盖）与多药治疗（使用多种抗菌药物以增加经验性治疗抗菌谱或加速病原体清除，包括联合治疗）概念在读者甚至一些专家都看不懂。在关于讨论治疗的句子中，“联合”治疗实际上混淆了其他定义，相应字句应该使用“多药”治疗。
上表截自2016年拯救脓毒症运动指南
SSC指南建议对脓毒性休克使用两种抗菌药物治疗（两者要能针对患者已知的病原菌）“数天”，这在临床上是有用的。他们建议使用两种活性抗菌药物继续联合治疗， 直到临床改善和/或提示有感染恢复的依据，不管药敏结果什么时候回来。IDSA表示目前还没有强有力的证据支持上述推荐，但认为当前证据支持使用两种抗G-菌活性药物以经验性治疗脓毒性休克，以期增加至少有一种药物是有效的机会。一旦药敏试验结果回报，并且已发表的文献提示所使用的药物中至少有一种抗菌药物是有效的，根据当前的证据则是不支持继续联用两种抗G-菌药物优于单药治疗的。指南原文中的确也提到一旦病原体确凿且药敏结果确定和/或临床有改善则应将经验性治疗降阶梯，但是随后却出现了明显矛盾的话语：数天的联合治疗在生物学上来说是有理的，并且临床上很可能是有效的。
的确，指南中关于“联合”治疗的概念不免有些令人不安。该指南将“联合”治疗定义为可加速病原体清除、抑制毒素产生或提供免疫调节效应的多药治疗。但是，在可以经单药治疗的敏感菌感染时，联合治疗加速病原体清除的设想目前存在争议。原指南在此方面引用的是一项观察性倾向匹配分析和meta/meta回归分析，事实是两项研究存在很明显的不足。一项关于此方面的RCT却表明脓毒症或脓毒性休克抗菌药物联合治疗不比单药治疗好。
SSC指南中多处陈述内容提示大多数脓毒症或脓毒性休克通常伴有多重耐药菌，但这与当前已有证据不符，此论述只会让医生开立更多本不需要的抗菌药物对病人进行治疗。多药经验性抗感染治疗在具有多重耐药菌感染风险的病人来说是合适的，但并不至于所有脓毒症病人都这样用，尤其是病菌耐药水平低的医院。
五. 降钙素原（PCT）
分子标志物与分子检测对于快而准地确定疾病综合征是否由感染所致十分有用，而在分子检测中，更可以知道病原微生物是什么，有哪些耐药基因等。与其他指南一样，SSC指南支持PCT的使用。PCT可在侵袭性细菌感染后的4-6h内升高。但SSC在此方面并没有给出特定的并且是基于证据的推荐意见，医生便无从遵循，迫使其不得不参照其他资料。
SSC指南提示PCT“可用于”脓毒症患者，但究竟“可用于”对于临床医生来说指什么意思呢？毕竟很多检验都“可用于”，而真正的问题在于“它们应该被使用吗？” 本指南还特别建议PCT可有助于确定具有有限脓毒症依据（limited evidence of sepsis） 的患者什么时候停用抗菌药物，但其实这部分患者并没有指明。IDSA找到有RCT提示危重症感染患者使用PCT指导抗菌药物疗程是可行的，并且是安全的。但他们真不知道患者存在limited evidence of sepsis的时候有什么证据可以支持其使用，甚至不知道这部分脓毒症病人到底是什么人群。
六. 药效/药代学
SSC指南对于药效/药代学的优化也是没有特定推荐意见的。举个例子，如果他们认为延长抗菌药物治疗时间是有效的，那么应该告知临床医生具体实施方法是怎样的。
七. 持续预防
SSC指南不推荐对严重炎症反应状态的非感染情况的患者进行“持续的”感染预防。这也就意味着推荐进行“非持续的”抗菌药预防。IDSA意识到经验性治疗在很多种情况下是合理的，但同时还认为如果不存在感染，则没有抗菌药物治疗指征。从SSC指南随后的叙述可见，指南作者实际上在谈感染预防而不是治疗，IDSA则明显感觉到感染预防是每家医院都特别重视的方面。但这一问题涉及面广，而且较为复杂，但其他指南就此方面已经进行过很好的阐述。因此，SSC指南要么就提出关于感染预防需要参考其他指南，要么就拿出比别人做得更好的描述。
八. 治疗时间
SSC指南推荐对大多数脓毒症或脓毒性休克的患者维持抗菌药物治疗的时间在7-10天。IDSA则认为这简直是太过于简单的方法，并且冒有部分感染治疗不足而部分感染治疗过度的风险。这一条推荐还与大多数RCT、系统综述及指南相矛盾：后者提示更短治疗时间的安全性和有效性，譬如腹腔感染与脓肿在结合感染源控制的情况下只需要4天，社区获得性肺炎只要5天，医院获得性肺炎与急性肾盂肾炎只要7天甚至更少。由于每一个患者其宿主与微生物相互作用较为复杂，一份指南很难给出一个特定的抗菌药物治疗时间。因此IDSA的观点是建议根据情况来总结治疗时间，而不是对所有情况给出一个大体的推荐意见。
结论
由于IDSA与SSC指南推荐存在相当多的学术分歧，IDSA与SCCM未能就相关问题在SSC指南发表前达成一致意见。但IDSA指出仍希望能与SCCM合作以找到两个学会的共同见解，以为将来的指南服务。IDSA强烈认为如果专业的学会能够就某一方面话题达成一致的声音，就能真正为患者和医疗从业人员提供最好的帮助（完）。
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发表于 2017-11-23 20:46:55