直击侵袭性念珠菌病第一集：危害

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检索：陈文森

译者：宫小慧
审校：周艳芝  覃婷


编者按：在人们对各种细菌、病毒及其变异、耐药性应接不暇时，一种真菌感染性疾病（侵袭性念珠菌病）正悄悄抬头，并以其难发现、难治疗、耐药性及致死率高的特点，迅速成为医院感染控制的重、难点。如何应对，成为研究热点。正因为如此，SIFIC感染官微准备了一篇长文，将分多次推送，为大家分享侵袭性念珠菌相关知识，今天，我们就先来看看侵袭性念珠菌的前世今生及软肋！



侵袭性念珠菌


侵袭性念珠菌病在发达国家是住院患者最常见的真菌感染性疾病。侵袭性念珠菌病包括念珠菌菌血症和深部组织念珠菌感染。其中念珠菌菌血症更常见，在临床研究中比例最高。深部组织念珠菌感染可由血行性传播或直接定植在无菌部位引起，例如腹膜腔（图1）。侵袭性念珠菌病死亡率高，即使患者接受了抗真菌治疗，死亡率亦可高达40%；而且，随着耐药性的发生，非白念珠菌菌属的繁殖非常令人不安。在过去的几年中，对于诊断和治疗策略的认知发生了很大改变。


流行病学：
据保守估计，全世界每年有250,000患者发生侵袭性念珠菌感染，每年病死人数超过50,000。据人口研究报道，念珠菌菌血症的发病率为2-14/100，000人。针对ICU，念珠菌血症居血源性感染第四位，如果拓展到全人口研究，念珠菌血症居血源性感染发病的第七到第十位。尽管已经有研究报道念珠菌菌血症高发地区，可以通过改善卫生状况和加强疾病管理降低发病率，然而，许多地区发病率却持续上升或维持不降。


念珠菌血症的发生与年龄相关，高发于高龄或婴幼儿。常见危险因素见表1，其中中心静脉导管、近期外伤史（特别是腹部外伤后消化道瘘）、广谱抗菌药物的应用是侵袭性念珠菌病的高危因素。念珠菌血症是侵袭性念珠菌病的最常见表现形式，还有其他表现形式如血液肿瘤患者出现的慢性播散性念珠菌病（肝脾），或者组织器官深部感染（骨、肌肉、关节、眼或中枢神经系统等），这些部位感染多继发于早期未被诊断的血源性感染，血培养一般为阴性。念珠菌血症的发生也可以直接发生在无菌部位，例如腹部手术术后泌尿系上行性真菌感染和念珠菌性腹膜炎。深部感染可能局部定植或导致二重感染念珠菌血症。目前发表的有限数据认为腹部念珠菌病发生远比认识的要多。


念珠菌属：
在过去几十年内，念珠菌菌属发生了变化。白色念珠菌既往是主要致病菌，目前多数报道证实白念仅占念珠菌菌属的一半。光滑念珠菌在北欧、美国、加拿大等地区逐渐成为重要的病原菌，而近平滑念珠菌在南欧、亚洲、和南美也日益突出。正是由于菌属地区分布不同，以及考虑到念珠菌菌属对唑类和棘白菌素的敏感度的明显不同，从而引起治疗指南的变革。


念珠菌属的致病力也不尽相同，近平滑念珠菌和克柔念珠菌致病力低于白色念珠菌和热带念珠菌、平滑念珠菌。正因为如此，近平滑念珠菌血症患者死亡率较低。同样，克柔念珠菌在临床非常不常见，除非患者存在严重免疫缺陷或之前有唑类暴露史。尽管毒力低，但近平滑念珠菌在某种情形下可能会迅速繁殖，继而引起院内感染暴发，因其对医疗装置具有高粘附性，且容易在皮肤表面定植。其他菌属在临床中发生率较低，例如 都柏林念珠菌，假丝酵母菌、季也蒙念珠菌，这些病原菌常具备特异的感染形式，且需要专门的宿主（例如都柏林念珠菌常见于艾滋病患者）。


念珠菌感染的免疫遗传学：
尽管存在相似的危险因素，但ICU大多数患者并不会发生获得性侵袭性念珠菌病，所以更有可能的是，引起念珠菌感染的常见病原菌的基因发生变异，从而使患者易感性增高。大量临床研究证实，欧洲和北美患者念珠菌菌血症易感性较高，对比研究患者组与匹配的疾病患者组比较，发现患者组均具有单核苷酸多态性（SNPs）。


在全基因组研究中对念珠菌菌血症的易感性进行评估，可以明确三种易感基因。ICU患者携带两种或更多特定位点的等位基因,与未携带上述基因的患者相比，发生念珠菌菌血症的机率要高19倍。同样，细胞因子多态性与疾病进程及抗真菌治疗后仍持续存在的念珠菌血症相关，这种特性导致抗炎因子白介素-10升高，或者促炎因子细胞因子白介素12B下降。这些发现强调了细胞活素平衡的重要性，获得性侵袭性念珠菌易感性和清除感染之间的平衡。念珠菌特定等位基因的明确和细胞多态性均提示愈后较差，同样也提出治疗建议，即如果对某种单核苷酸多态性的存在或消失进行标记，可以帮助决定高危患者进行预防性抗真菌治疗还是接受辅助免疫治疗。


表1 侵袭性念珠菌病危险因素





表2 侵袭性念珠菌实验诊断





*CSF脑脊液，CNS中枢神经系统，ICU重症医学科，IQR 四分位范围，NA 不适用，PCR聚合酶链反应，进一步的信息可见Cleveland、 Arendrup、Lortholary等人的结果。
† 附加标本是发现念珠菌血症的阴性样本。





图1     念珠菌定植



原文：Bart Jan Kullberg, Maiken C. Invasive Candidiasis，Downloaded from nejm.org at NANJING MEDICAL UNIVERSITY on October 8, 2015. 
图文编辑：小小牧童

审稿：马嘉睿 高晓东