感控笔记丨吕媛：从PK/PD角度看MDRO感染治疗——低蛋白血症对抗菌药物疗效的影响

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讲者：吕媛
整理：陈颖博
审稿：王超 吴洪巧


引言体外报敏感药物，治疗也可能失败，原因之一是在体内的药物浓度不够。



在重症病人中40-50%都有低蛋白血症，但却不像肝功不全和肾功不全那样受到重视，临床没能联想到药物剂量需要调整。抗菌药物（特别是高蛋白结合率的药物）需要与蛋白结合，游离的药物分布到组织中去发挥作用。大家可能会以为蛋白低则游离的药物浓度会高。但实际上，对于低蛋白血症的患者，游离的药物浓度也减少，最终导致治疗药物浓度不够，治疗失败。

核心内容

1、引起低蛋白血症的机理
（1）低蛋白血症定义：血浆总蛋白质，特别是血浆白蛋白减少，血浆总蛋白低于6.0g，则可诊断为低蛋白血症。

药物在体内主要与白蛋白结合。现时对于白蛋白低多少可定义为低蛋白血症并没有共识，其中一个研究SAFE（saline versus Albumin Fluid Evaluation）将它定义为血清白蛋白水平< 25g/L。值得注意的是，低蛋白血症患者的病理状态主要影响高蛋白结合率的药物，对于低蛋白结合率的药物影响可忽略不计。


（2）低蛋白血症的形成机理：




炎症状态下：


2、低蛋白血症影响药物PK（药物代谢动力学）和PD（药物效应动力学）的机理



（1）关注游离药物浓度重要性
①  只有游离药物能够发挥药理作用
②只有游离药物能够从血管进入组织（Vd）
③只有游离药物能够从肾脏和肝脏排出（CL）


（2）低蛋白血症情况下药物的体内过程发生变化
①分布的变化：低蛋白血症的患者血浆白蛋白下降，会使初始游离药物增加，这些药物迅速分布至血管外，最终使血浆药物的浓度下降。






②排泄的变化：由于游离药物增多，肾脏或肝脏这两个主要的排泄器官清除游离药物也随之增多，也就是药物清除率升高，最终使血药浓度降低。

• 案例分享：
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案例一：
17例早发VAP（呼吸机相关性肺炎）患者（机械通气≤4天），使用厄他培南1.0g，ivgtt，qd，注射时间为30mins，平均用药时间为7天，监测PK参数如下：


从表格中可以看到：

①VAP伴低蛋白血症的患者相对于健康人Cmax（峰浓度）降低3倍，AUC（药时曲线下面积）降低了接近2倍。
②从分布容积（Vd）看，VAP伴低蛋白血症的患者是大于健康人的。侧面反映了患者的血药浓度更低，组织浓度越高。
③患者体内药物的清除也是大于健康人的。


而对这些患者进行临床观察，得出治疗的成功率为66.7%，失败率为33.3%。估算患者>MIC 90（2mg/L）的游离血药浓度维持时间小于6小时，这主要与患者白蛋白低有关。
 
因此，正常肾功能的低蛋白症患者，给予高蛋白结合药物时，可考虑缩短给药间隔或延迟输注时间。


案例二：
严重脓毒血症患者，监测PK参数如下：


同样的，患者Cmax和AUC降低，分布容积和清除率升高。


再看看严重脓毒症患者的总药物浓度和游离药物浓度对比，如下图：


由上图可以看出，严重脓毒症的患者测得的总药物浓度已经比健康人低4倍，其中起作用的游离药物浓度则更低，只有20.5mg/L。


引发思考：厄他培南是否适合用作严重脓毒患者的初始药物治疗？


类似的研究还有很多，例如：患者在烧伤早期时，白蛋白有一部分可以从伤口排出。因此在烧伤的早期，蛋白结合率高的抗菌药物（如达托霉素）会从烧伤伤口排出，导致血药浓度降低，治疗效果不佳。建议对于烧伤患者，达托霉素的剂量至10～12mg/kg/d，才相当于健康人使用的6mg/kg的疗效，建议早期增加剂量。


还有头孢曲松、替考拉宁、氨曲南、夫西地酸等药物在危重患者中的Vd和CL都有明显增加。


1、低蛋白血症患者药物应用思考：
调整药物剂量三种方法：增加每次给药剂量（浓度依赖型）、增加每日给药次数（时间依赖型）、延长点滴时间或持续给药时间（时间依赖型）。


伴有低蛋白血症重症患者使用高蛋白结合率药物剂量推荐
——来自文献资料和讲课专家经验




另外，替考拉宁中国建议的治疗剂为：cSSSIs（复杂性皮肤及其软组织感染)、肺炎、cUTI（复杂性尿路感染）：负荷剂量400mg,qd，维持剂量200mg，qd。骨及关节感染（包括败血症）：400mg（6mg/kg）,q12h治疗3次，维持剂量400mg（6mg/kg），qd。心内膜炎（包括严重烧伤）：负荷剂量：无；维持剂量12mg/kg,qd。


而欧洲建议的治疗及剂量为：cSSSIs、肺炎、cUTI：负荷剂量400mg,q12h治疗3次，维持剂量400mg（6mg/kg），qd，目标谷浓度>15mg/L。骨及关节感染、心内膜炎：800mg（12mg/kg）,q12h治疗3～5次，维持剂量800mg（12mg/kg），qd。骨及关节感染的目标谷浓度>20mg/L；心内膜炎的目标谷浓度为30～40mg/L。


从对比可知，我国说明书推荐的剂量远比欧洲的低，若患者伴有低蛋白血症的情况，治疗效果会因剂量不足而相对较差。
总结临床上40%—50%危重症患者伴有低蛋白血症，白蛋白减少，药物浓度下降，药效下降，在进行抗感染治疗时，选用高蛋白结合率的抗菌药物，应该结合药物的PK/PD作剂量调整。


图文：朱迪
审稿：高晓东   马嘉睿