特别的治疗，给特别的孩子！

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据文献报道，感染HIV的儿童（3周岁以下）如果不进行抗逆转录病毒治疗（ART），其中50%以上将在2周岁前发展为AIDS并死亡。然而，治疗这样的孩子存在相当大的挑战，因为他们血液中病毒含量较高、可选择的合适药物很少、以及药物剂量及长期毒性不明确等。下面这篇更新的系统评价，对治疗这些孩子的相关证据进行了全面总结，希望该文总结的优化方案能对我们医务人员有所帮助，也能给那些不幸的孩子带去希望。            
3周岁以下HIV感染儿童抗病毒治疗的优化方案
检索：林凯       翻译：周玲米 
审核/校对：林凯
1.研究目的
该研究希望明确：
（1）3周岁以下HIV感染幼儿何时开始抗病毒治疗；
（2）选择何种ART初始治疗方案：一线非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）或是蛋白酶抑制剂（PI）为基础的方案；
（3）针对3周岁以下HIV感染幼儿是否使用替代策略以优化抗病毒疗法：包括初始诱导（起始使用4种药物而非3种），后续维持抗病毒治疗，一旦PI为基础的方案达到病毒学抑制，则中断ART并用NNRTI药物替代PI。


2.检索方案

从以下数据库检索已发表研究：Cochrane HIV感染者/病人回顾试验注册资料库、Cochrane图书馆、Pubmed,、EMBASE以及CENTRAl。从临床试验注册数据库检索未发表和正在进行的试验：ClinicalTrials.gov、WHO国际临床试验注册中心平台。另外，对相关会议记录的摘要进行筛选。


3.纳入标准

该系统评价对围产期HIV感染儿童（＜3周岁）的随机临床试验（RCT）进行筛选。排除了未包括3周岁以下儿童，未提供3周岁以下儿童分层结果以及未探讨抗病毒治疗开始时机、药物治疗方案或替代治疗/终止治疗方案的试验。


图1.研究流程图

4.数据收集和分析

两名研究员独立地按照研究纳入标准，评估研究的质量并提取数据。对结局效应的评价方式包括：采用风险比（HR）评价事件发生时间，采用相对危险度评价二分类变量，采用加权均数差评价连续型变量。


5.主要结果

通过检索数据库，共发现735项独立且先前未被纳入的研究（编者注：该研究是基于先前研究的更新），其中731项被排除，4项新研究被纳入，另外有4项补充的研究来自会议记录，共8项研究被纳入。纳入的8项研究的内容包括：治疗起始时间（n=2），采用何种初始治疗方案（n=3），是否使用奈韦拉平（NVP）替代洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）（n=1），是否使用诱导-维持ART方案（n=1）以及是否终止治疗（n=1）。


（1）治疗起始时间
一项权威试验显示在婴幼儿拥有良好免疫力处于无临床症状阶段开始治疗可使死亡率或疾病进展风险降低75%（HR=0.25；95%CI：0.12~051；p=0.0002）。另一项规模次之的预试验结果显示，进行抗病毒治疗12个月后，早期治疗与延期治疗组CD4计算中位数无明显差异。 

图2. 森林比率图：早期治疗对比延期治疗，结局：发病率或疾病进展


（2）初始治疗方案
不论在母婴传播阻断（PMTCT）时是否给予奈韦拉平，初始抗病毒治疗使用NVP为基础方案的儿童24周治疗失败的危险性是使用LPV/r为基础的方案的1.79倍（95%CI：1.33~2.41；p=0.0001）。初始抗病毒治疗使用NVP为基础方案的儿童24周发生病毒学失败是使用LPV/r为基础方案的1.84倍（95%CI 1.29,2.63;p=0.0008）,1周岁之前抗病毒治疗使用NVP为基础方案与LPV/r为基础方案出现病毒学失败（或死亡）的情况存在较大时间差异。


图3.森林比率图：以NVP为基础方案对比以LPV/r为基础一线方案，结局：治疗失败（病毒学失败或治疗停止）


（3）NVP替代LPV/r
与持续使用LPV/r相比，开始使用LPV/r方案达到持续的病毒学抑制后（平均9个月）采用NVP替代的婴幼儿出现病毒学失败（病毒载量＞50 copies/ml）的风险更小（HR=0.62，95%CI：0.41~0.92，P=0.02）。然而NVP替代的婴幼儿发生完全治疗失败（病毒载量＞1000 copies/ml）的风险较高（HR=10.19，95%CI：2.36~43.94，p=0.002）。




图4.森林比率图：NVP替代方案对比LPV/r持续方案，结局：病毒学失败（病毒载量＞50 copies/ml）


（4）诱导-维持ART方案

接受NNRTI为基础的标准3种药物抗病毒治疗36周的儿童，对比诱导-维持抗病毒治疗——即使用NNRTI为基础4种药物治疗36周后改用3种药物的儿童，后者CD4显著升高（平均差值：1.70；95%CI：0.61~2.79；p=0.002），且后者在24周内病毒应答更好（OR=1.99；95%CI：1.09~3.62；p=0.02）。但是免疫以及病毒学收益都是短期的。


图5  森林比率图：诱导-维持方案，结局：24周病毒学反应（病毒载量＜400 copies/ml）


（5）与终止治疗
一项比较儿童自婴儿期持续进行抗病毒治疗与中断抗病毒治疗的试验被提前终止，因为大多数婴儿中断治疗时间少于3个月。中断治疗的儿童与连续治疗的儿童出现相似的生长和严重不良反应事件。


6.作者结论
对1周岁以下未出现临床症状的儿童开始抗病毒治疗（ART）可以降低发病率和死亡率，但对1-3周岁已诊断HIV感染但未出现临床症状的儿童开始抗病毒治疗是否有临床效益还不明确。


有证据显示不论是否接受母婴传播阻断（PMTCT）方案，LPV/r为基础的一线方案比NVP为基础的方案更有效。故目前迫切需要LPV/r的新剂型推荐，以启动新的WHO指导方案。


长期使用LPV/r的可选替代方案为：一旦达到病毒抑制便使用NVP替代LPV/r。在该研究纳入的一项试验中，这一方案似乎具备应用前景，但是若不能常规检测病毒载量，则方案实施可能存在困难。


4种药物的“诱导-维持”疗法在诱导阶段显示了短期的病毒学和免疫学收益，但是缺少可持续收益，作者不建议作为常规治疗策略。在婴儿期进行早期抗病毒治疗然后中断治疗，该方案对于那些开始抗病毒治疗时出现临床免疫不良的儿童是困难的，因为短期的中断治疗会导致他们出现严重的免疫系统受损，因此在不能进行严密监测的治疗方案中不可行。


文献来源：
Penazzato M, Prendergast AJ, Muhe LM, Tindyebwa D, Abrams E. Optimisation of antiretroviral therapy in HIV infected children under 3 years of age. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 5. Art. No.: CD004772.
图文编辑：刘欢