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越治越坏的腹泻-儿童艰难梭菌相关性腹泻 儿科医师的科普 2015-09-30-15:26:27
本文的受众是具有死磕精神的儿科医生。本文的目标是看完后,你就是小专家。 导读: 近期,病房里收了一个慢性腹泻的孩子,腹泻断断续续,时好时坏,但就是不除根,最后诊断为艰难梭菌腹泻,经过口服甲硝唑后康复。 儿童长期腹泻,尤其是长期使用抗生素后的腹泻,久治不愈的,一定要考虑是否有艰难梭菌感染,下面咱们就来看下这是个什么东东。 一切泛泛而谈的文章都是耍流氓,不仅要讲清楚为什么,还要知道到底怎么办!! 能用图片说明的问题,那就上图,能少说几句话的,就少bibi。 一、什么是艰难梭菌? ●艰难梭菌(Clostridium difficile),又叫难辨梭菌,是一种专性厌氧的革兰阳性芽孢杆菌 ,分布于健康人和动物的肠道及粪便中,自然界中也广泛存在。
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2015-10-1 11:38 上传
●艰难梭菌有两种存在形式,储存功能的芽孢和有生物功能、能释放毒素的繁殖体。 ●在外界通常以芽孢(spore )形式存在,芽孢具有较强的抵抗力 ,可在外界环境存活数周至数月。一旦定植,会转变为繁殖体(vegetative forms)[1]。繁殖体在潮湿空气中可以存活数小时[2]。下图为芽孢和繁殖体一体时的样子。
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2015-10-1 11:40 上传
●下图为繁殖体和芽孢的转变过程。1-7是繁殖体变成芽孢的过程,8是脱离了芽孢囊的芽孢,9是由芽孢发芽,生成繁殖体。
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2015-10-1 11:41 上传
●该菌属于条件致病菌,在正常情况下 ,人类肠道中常规存在着艰难梭菌,但是艰难梭菌受到双歧杆菌等优势菌群的抑制,数量较少,不足以致病。 解释:肠道内是无氧气的(几乎),所以是厌氧菌。为什么是艰难梭菌呢?因为厌氧,不好分离,所以叫艰难,哈哈。芽孢不怕氧,所以在自然界中广泛分布。 二、艰难梭菌在肠道内的形态? 在结肠中,尤其是乙状结肠中,艰难梭菌感染以功能状态的繁殖体存在,且对抗菌药物敏感。在非结肠部位,艰难梭菌感染以孢子状态存活[3]。 芽孢在小肠中暴露于胆酸后,开始发芽,变成繁殖体,之后快速移到大肠中。
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2015-10-1 11:43 上传
解释: ●为什么到结肠才能定植呢?因为这里的环境最适宜啊。艰难梭菌的繁殖体生存能力较差,需要无氧、PH较高的环境,所以小肠内有氧气较多,PH值低,不适合生存的,结肠中氧气最少,PH值高,适合生存。 ●结肠中有氧气吗?哈,是有氧气的,为什么呢?你知道屁吗?屁中就有4%的氧气,而屁是结肠中大肠杆菌产生的,那你说结肠中有没有? ●为什么乙状结肠更甚呢?因为这里地方好啊,除了具备其生存条件,第一,这个地方还是平的!之前的肠道一直蠕动蠕动,繁殖体也跟着动,到这里平啦,那就歇歇吧(我这是在搞笑,这样好记)。第二,再往下就是直肠啦,再向下走的话,就要排除体内啦,艰难梭菌说,我不会这傻滴!
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2015-10-1 11:44 上传
●外界进入体内的繁殖体,芽孢怎么继续生存呢?即使繁殖体在外界活啦,进入体内了,到了胃里也被胃酸烧死啦。芽孢不怕的,对热、酸、化学性和抗生素高度耐受。它就继续向下走啊走,走到小肠啦,遇到胆汁酸啦,铛铛,结合啦,开始发芽,生成繁殖体。前面说啦,繁殖体在有氧、潮湿的环境下可以活几个小时的,所以,繁殖体就赶快向大肠跑吧,不然就死啦。 ●芽孢需要部分初级胆汁酸盐诱导,将其转变为繁殖体,次级胆汁酸盐则可抑制难辨梭菌[4]。 三、什么是艰难梭菌相关性腹泻? 艰难梭菌相关性腹泻(Clostridium difficile associated diarrhea)是由肠道艰难梭菌异常过度增殖、释放毒素引起的,以腹泻为主要表现的感染性疾病。轻者可能无症状,重者会导致伪膜性肠炎。 解释:伪膜性肠炎(pseudomembranous colitis,PMC)是一种主要发生在结肠,亦可累及小肠的急性黏膜坏死、纤维素渗出性炎症,因病灶肠黏膜表面覆盖有黄白或黄绿色伪膜而得名。 图片极为恶心,小心!
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2015-10-1 11:47 上传
四、为什么会导致该病? ●直接原因就是艰难梭菌过度增殖,包括内源性的(本来肠道中的)和外源性的(自然环境或医院内的)。 ●根本原因是长期使用抗生素导致的肠道菌群失调,长期使用抗生素(尤其是广谱抗生素)会将肠道正常定植菌群杀灭,但对艰难梭菌影响不大,尤其是目前艰难梭菌的耐药性逐渐增强。所以会导致内源性或外源性的艰难梭菌异常、过度增殖,分泌毒素,导致腹泻及其他表现。 ●其他相关因素:长期住院,免疫抑制患者,质子泵抑制剂使用。 解释: ●什么抗生素和艰难梭菌感染相关: ◆.所有抗生素都有导致该疾病的可能性,但是联合使用抗生素、广谱抗生素对该病影响较大,联合使用抗生素大于30天,与重症、复发性艰难梭菌感染高度相关。 ◆.青霉素、克林霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类(各种沙星)和该病联系较大(这些药物为常见药,用多了拉肚子,大家应该有经验吧?)。 ◆.四环素、氨基糖苷类(庆大霉素/阿米卡星)和其关系不大,因为厌氧菌都不怕氨基糖苷类的药物(可以记忆为肠道厌氧菌爱吃糖,不怕啦);四环素可以杀灭艰难梭菌。 ●长期住院的患者,第一可能使用的抗生素较多,第二医院内艰难梭菌不少,第三长期住院的病人体质弱,免疫力低下。 ●质子泵抑制剂使用后降低胃酸,杀灭的菌减少;另外导致肠道环境PH升高,利于其生长。 ●免疫抑制患者,可能需要长期广谱抗生素使用,肠道粘膜受损,抗体减少都会导致艰难梭菌过量繁殖。 五、艰难梭菌怎么导致疾病的? 内源性或外源性的艰难梭菌,进入肠道的粘膜层,附着于肠上皮细胞,产生毒素A(TcdA)、毒素B(TcdB),这些毒素导致肠粘膜细胞损伤,产生腹泻等症状。不产毒素的艰难梭菌是不会导致症状的。 毒素B的毒性大于毒素A,在致病作用中起关键作用。毒素A和B与肠粘膜刷状缘细胞上的毒素受体结合,改变细胞肌动蛋白骨架,导致炎症和细胞死亡。这些改变导致上皮通透性增加,水分吸收减少,肠液和电解质分泌增加导致腹泻;还会导致粘膜受损,严重时脱落细胞和渗出的纤维素、炎性细胞形成伪膜。 病理变化详解: ●部位:可发生于肠道的任何部位,以结肠(特别是乙状结肠)最多见:原因就是因为艰难梭菌喜欢在这个地方呆啊。病变一般局限在肠道粘膜层和粘膜下层,严重者向下发展,波及肠壁全层导致肠穿孔。 下图为肠壁的解剖结构,肠壁从内向外分为粘膜层,粘膜下层,肌层,浆膜层。粘膜层分为上皮、固有层和粘膜肌层,内有单层柱状上皮细胞(杯状细胞),腺体(杯状细胞组成,分泌作用);粘膜下层有血管。结肠没有绒毛,但是其上皮细胞会形成隐窝,就是消化腺,具体在下面附录内讲解。
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2015-10-1 11:48 上传
●整个问题的核心就是炎症反应。细菌释放出毒素(下图1),导致上皮细胞肿胀、变形、坏死、脱落(下图3,4);间质细胞水肿;微血管扩张,白细胞释放到局部(下图2);炎症反应加重,导致大量纤维素渗出,与炎性细胞和脱落的上皮细胞、粘液、坏死细胞碎片形成黄绿色的伪膜(下图5),伪膜剥离后暴露出溃疡,肠蠕动时会有下腹痛。
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2015-10-1 11:50 上传
●炎症导致肠上皮细胞功能受损,吸收水分能力降低,导致腹泻;伪膜覆盖在隐窝开口处,使黏液分泌受阻,腺体扩张甚至破裂。 ●黏膜下层含有血管,炎症反应时,血管扩张,充血;黏液渗出可导致粘膜下层增厚。 六、临床表现是什么? 临床表现轻重不一,可以从无症状的携带者、 轻中度腹泻到暴发性或假膜性肠炎。 ●无症状携带者:健康的新生儿、婴儿、幼儿中常见。艰难梭菌肠道定植在小于1岁时常见,之后逐渐降低。无症状携带者是艰难梭菌的重要的储藏器。 ●腹泻: 最常见的症状。 时间:在使用抗生素或使用后数周内开始,偶尔有使用抗生素后10周才发病的。 程度:轻到中度的腹泻最常见。 性状:水样便,量较大;疾病最严重时期会超过10次/天,通常5-6次/天。肉眼血便不常见,发生率小于15%。 伴随:常伴随发热、肠痉挛或者下腹痛。查体可能会有下腹压痛。 停止:一般在停药后5~8天停止,个别可持续2-3周,甚至2个月。 ●伪膜性肠炎:儿童期少见,报道较少,可能和儿童内镜检查少有关。 使用多种抗生素3周内起病;发热;长期的水样便;腹痛和腹胀;血常规白细胞和幼稚白细胞升高;血便(肉眼血便或者潜血阳性)或粘液便;便常规白细胞阳性。少数严重病例出现酸中毒及电解质紊乱、低血容量性休克、低蛋白血症及严重浮肿、中毒型巨结肠、肠穿孔、弥漫性血管内凝血(DIC)、肾衰竭和脓毒症,甚至死亡。 ●爆发性结肠炎:除了以上症状外,其可导致中毒性巨结肠和肠穿孔。 ◆中毒性巨结肠通过腹部平面诊断,结肠明显扩张并伴有严重的全身中毒症状。腹部X线平片显示小肠扩张、气液平面(酷似肠梗阻)和由于肠黏膜下水肿出现的凸向肠腔内部的拇指样印迹征,见下图红色圆圈和箭头处。
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2015-10-1 11:52 上传
临床表现除发热和腹痛外,可以有恶心、呕吐、明显腹胀、脱水、精神萎靡、心动过速等,由于肠道分泌液和粪便存留于运动障碍、扩张的肠道中,因而无明显腹泻或无大便排出[5]。 ◆肠穿孔:表现为板状腹,肠鸣音减弱,压痛,反跳痛,腹部平片可见游离气体。下图红色箭头为穿孔后出现的游离气体。
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2015-10-1 11:54 上传
七、儿童中的情况如何? 美国2011年的调查提示,小于18岁的儿童的发病率为 24.2/100,000,2/3的为社区获得性的,院内感染的多为严重型的(NAP1/BI/027)。目前儿童的发病率较前提高。 ●新生儿和小婴儿(小于12个月的):无症状的产毒艰难梭菌携带者非常常见。新生儿的定植率为25-50%,婴儿的定植率为40-70%。健康的无症状的婴儿大便可能会检测出艰难梭菌的菌体或者毒素(成人假膜性肠炎的水平才会检测出来)。小于2岁的儿童,腹泻和艰难梭菌毒素之间没有联系,什么年龄的孩子对艰难梭菌的易感性增加也不是很清楚。虽然小孩子不容易因艰难梭菌致病,但是相关病例也是有的。 解释:为什么小婴儿细菌在肠道定植多(携带者很常见),但是没有什么临床表现?因为发病是细菌和宿主二者相互作用的结果。婴儿免疫系统发育不成熟,肠道内相应受体缺乏,艰难梭菌毒素缺乏作用靶位,不能引起相应的炎症反应。 ●大孩子:大孩子携带者降低,2-3岁之后,其定植率会下降到5%,和成人差不多。学龄期儿童和青少年如果没有易感因素的话,其病情通常很轻。 大于65岁的老人感染的话,症状可能会重。 易感因素: ◆免疫功能问题–因为其频繁或长时间使用广谱抗生素,肠黏膜损害,抗体缺乏。 ◆炎症性肠病–炎症性肠病发作期小儿艰难梭菌感染有关。艰难梭菌感染的早期诊断和治疗,可改善预后。 ◆先天性巨结肠症–小儿先天性巨结肠症可能由于结肠运动停滞,导致艰难梭菌感染。 ◆肠道术后,使用抗生素或者局部肠道功能损伤,或者肠道菌群改变。 八、什么时候考虑该病? 腹泻长时间不好,尤其是之前使用过抗生素的病人,或者现在正是用抗生素治疗腹泻,但是越治越坏的:比如出现发热、腹痛、腹泻一直不好转。 九、实验室检查 ●一般检查: 血常规:白细胞升高,大于15*10^9/L(病情较重时),杆状粒细胞升高;CRP升高。 血生化:低蛋白,白蛋白小于25g/L(病重时才有)。 便常规:潜血阳性,红细胞、白细胞升高。 ●诊断性检查:包括艰难梭菌毒素和大便产毒性艰难梭菌培养阳性。这些检查不能区分是定植还是感染(有菌不一定感染,产毒不一定感染)。 ◆时机:患者有症状,腹泻大于3次/天,临床症状提示艰难梭菌感染或者有易感因素的,一下是具体的: 小于1岁的,在患有巨结肠或其他肠道动力疾病时检查。 1-3岁的,其他导致腹泻的原因排除后,检查。 大于3岁的,临床症状提示艰难梭菌感染,伴有易感因素的,检查。 ◆标本:因为大便中的艰难梭菌毒素在室温2小时就会出现讲解,所以要及时送检,如果不能及时送检,放在4摄氏度保存。 ●试验方法[6]: ◆毒素的酶联免疫试验(Enzyme immunoassays for toxin A and/or B,EIA):检测毒素A和B,快,花费少,但是敏感性不是很高,大约63-94%。 ◆核酸扩增试验(Nucleic acid amplification tests ,NAAT):检测编码毒素A和B的基因,敏感性和特异性都高,但是不能区分细菌定植或致病。检查快,但是贵。 ◆谷氨酸脱氢酶的酶联免疫试验(Enzyme immunoassays for Glutamate dehydrogenase,EIA):所有的艰难梭菌在繁殖时,都会产生谷氨酸脱氢酶,可以认为其为一种抗原蛋白。该试验不能区分产毒菌株和不产毒菌株,通常用来作为筛选。 ◆细胞毒试验(Cell culture cytotoxicity assay):检测毒素的金标准,可以检测出是否有毒素,敏感性和特异性最高,与临床结局关联好,但是操作要求高,花费大,不是常规检测。 ◆产毒性培养:通过特殊选择性培养基,探测出产毒性的菌株。这是检测产毒性艰难梭菌的金标准,但是操作要求太高,没有成为常规检测方法。 以上这么多检查,推荐核酸扩增试验或者先用谷氨酸脱氢酶的酶联免疫试验筛选,阳性后再用NAAT法检测。 十、影像学检查 影像学不是必须的检查,但是可以为严重并发症提供第一手资料。轻度疾病时,腹部影像学检查通常正常,以下情况在中重度疾病时可坑出现: ●肠壁增厚,下图CT箭头所见:
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2015-10-1 11:55 上传
●手风琴征(Accordion sign):在CT中,增厚的结肠黏膜在肠腔内对比剂的衬托下, 形成黑白相间的影像,下图红色箭头所示(造影剂是白色的,肠粘膜是灰色的,二者交替,看着像手风琴,哈,真不是很像!!):
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2015-10-1 11:57 上传
●肠壁结节 ●腹水 ●中毒性巨结肠时结肠扩张 ●气腹 十一、内镜检查 该检查使用非常少,在急性病时,怀疑是艰难梭菌感染,但是便检查阴性时可以使用。结肠镜可以诊断伪膜性肠炎,也可以获得新鲜的肠道组织进行检查。 检测到2-5mm大小黄色斑块,强烈支持伪膜性肠炎的诊断,图片见条目3。 十二、怎么诊断? 需要结合病史、临床表现和检查结果:明显的腹泻症状(一天大于3次,稀便)或者肠梗阻症状;伴有艰难梭菌检测阳性或者内镜提示伪膜性肠炎。 十三、分度
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2015-10-1 11:58 上传
十四、治疗 ●无症状的艰难梭菌携带者,不需要治疗。 ●有症状的,停用抗生素,如果不能停用的,尽可能的改用窄谱的、短疗程的抗生素。 ●对患儿进行支持治疗,避免脱水,避免其他中毒症状。 ●轻度的感染,推荐停用抗生素、适当的支持治疗。 ●持续的轻度感染(停抗生素后仍腹泻)或者中度感染,推荐首选使用甲硝唑,剂量为30mg/kg.天,口服,一天4次,使用10-14天,每次最大量为500mg。口服甲硝唑吸收很快,很快在粪便中达到有效浓度,并且随着病情的好转,其浓度快速降低,无症状携带者的粪便中检测不到甲硝唑。 ●重度感染者,首选万古霉素口服,40mg/kg.天,一天4次,使用10-14天,每次最大量为125mg。伴有并发症的重度感染者,最大量可以用到500mg每次,一天4次,临床症状好转后,减到正常用量。万古霉素口服后不会吸收,所以很快在粪便中达到非常高的浓度,因为口服剂型的非常贵,部分医院选择使用注射剂型的万古霉素口服。 ●轻中度的感染者,甲硝唑和万古霉素的疗效、复发率未见统计学差异。重症患者首选万古霉素,因为甲硝唑复发率高。 ●重度感染,不能口服给药的(例如肠梗阻、中毒性巨结肠的),使用静脉甲硝唑,30mg/kg.天,一天4次,每次最大量为500mg。并且合用万古霉素保留灌肠,1天4次,配成1ml生理盐水:5mg万古霉素的溶液,用量:1-3岁,每次50ml,4-9岁,每次75ml,10岁以上,每次100ml。灌肠时注意防止肠穿孔。 ●手术治疗:危及生命的重症感染伴有中毒性巨结肠,肠穿孔,急腹症时,可能需要手术治疗。 ●疗效通过临床症状评估,一般治疗后2-3天见效,但腹泻可能会维持4-5天。症状好转后,无需复查便艰难梭菌,因为其病好之后,在肠道中仍可能定植,但查个便常规是可以滴。 ●治疗失败的定义为病程持续进展或者治疗数日(3-4日)后无改善。治疗失败的,应该重新评估腹泻的原因,如果确实找不到其他病原,但就使用万古霉素。 ●复发的治疗:儿童中通常有12-30%的复发率,多在治疗后8周内出现,具体原因不明。 ◆第一次复发时,要明确是否是艰难梭菌感染,轻度症状时,可以不使用针对艰难梭菌的抗生素。但一旦达到治疗标准:持续的轻度感染(停抗生素后仍腹泻)或者中度感染,重复上次的治疗。 ◆再次或多次复发,推荐使用口服万古霉素,逐渐减量[7]: 10mg/kg.次(最大125mg/次),1天4次,使用10-14天,之后, 10mg/kg.次(最大125mg/次),1天2次,使用7天,之后, 10mg/kg.次(最大125mg/次),1天1次,使用7天,之后, 10mg/kg.次(最大125mg/次),2天1次,使用7天,之后, 10mg/kg.次(最大125mg/次),3天1次,使用14天。 ◆其他可选择的治疗复发的药物:非达霉素(目前美国仅批准用于18岁以上人群,其作用和万古霉素相似,但是复发率低,该药儿童应用正在研究);利福昔明(在美国批准用于12岁以上的旅游时腹泻);硝唑尼特可用于大于1岁孩子的腹泻,其效果和万古霉素、甲硝唑相似;替考拉宁和万古霉素的效果相似,副作用小,儿童中使用的报告较少。 ◆粪便微生物移植(不是开玩笑):对于反复艰难梭菌感染的,可以使用该方法,就是健康人捐献粪便,然后移植给患者。该方法在成人中已经证实有益,儿童的研究较少,仅有个案报道。移植的方式有很多种:口服胶囊,胃管,空肠置管,肛入等方法都可以。 ◆复发的预防:艰难梭菌治疗后数周,仍属于易感人群,这段时间要做好预防措施,包括:避免抗生素治疗;做好手消毒(详见下面预防),尤其是便前后;避免使用胃酸抑制剂。 ●其他治疗方式 ◆益生菌:目前,没有确定的研究证明益生菌治疗艰难梭菌导致的腹泻有好处,但联合万古霉素或甲硝唑使用益生菌,对于轻中度的感染可能是有好处的(个人认为,从发病的机理来说,使用益生菌肯定是有好处的,只是还需要进一步设计优秀的研究证明)。 ◆被动免疫治疗:毒素A和B的单克隆抗体,目前研究提示可以减少艰难梭菌的复发,但不是常规治疗手段,仍需要进一步研究。部分研究认为,使用免疫球蛋白(IVIG)联合万古霉素后甲硝唑有效。 ◆毒素吸附类药物:儿童目前无研究,成人中有研究提示有效,使用阴离子树脂吸附毒素,目前有两种药物, 考来替泊(colestipol)和考来烯胺(cholestyramine)。该药物应该和万古霉素合用,因为其也能吸附万古霉素,所以要间隔2小时使用。 十五、预后 多数患儿会康复,没有后遗症。住院治疗患儿中,艰难梭菌感染和病死率,住院时间长短和花费相关。 十六、预防 ●芽孢在自然界中可生存数月,可耐受酒精类的消毒剂,肥皂、过氧化氢和洗必泰(chlorhexidine,氯已定)、漂白粉(次氯酸钙)有效。 ●医院外的防护:艰难梭菌感染的病人是传播的关键,因此,这些病人便后、饭前一定要使用肥皂洗手。腹泻的家庭成员和其他人不要使用一个厕所,使用过的厕所或其他公共场所可以使用漂白剂消毒(1份漂白剂加10份水)。 ●院内防护:早发现;病人单间隔离,使用单独的卫生间;接触病人带手套;肥皂水洗手;院内使用1:10的漂白剂消毒;洗必泰洗澡;这类病人最好能使用一次性医疗器械[8]。 ●另外,尽量减少抗生素使用量。 附录 小肠和结肠内壁结构区别。 ●小肠上有绒毛,具有吸收和分泌功能,是肠粘膜层的上皮层和固有层向肠腔突起而成。上皮含有吸收细胞、杯状细胞(具有分泌粘液,润滑和保护作用)和少量的内分泌细胞。固有层中含有大量小肠腺。 ●结肠上没有绒毛,表面光滑,其粘膜内上皮细胞(杯状细胞、吸收细胞、内分泌细胞)会反折,形成隐窝,但是没有小肠那么参差不齐,隐窝形成消化腺。
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2015-10-1 11:59 上传
参考文献: [1].Clostridium difficile in adults: Epidemiology, microbiology, and pathophysiology.2015. uptodate. [2].Vegetative Clostridium dif?cile Survives in Room Air on Moist Surfaces and in Gastric Contents with Reduced Acidity: a Potential Mechanism To Explain the Association between Proton Pump Inhibitors and C. dif?cile-Associated Diarrhea?ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Aug. 2007, p. 2883–2887 [3].2015 版美国艰难梭菌感染临床实践指南.美国结肠和直肠外科医师学会. [4].Sorg JA, Sonenshein AL. Chenodeoxycholate is an inhibitor of Clostridium difficile spore germination.J Bacteriol.2009;191(3):1115–1117. [5].儿童艰难梭菌感染.临床儿科杂志.2011.29(6):501-505. [6].Clostridium difficile infection in children: Clinical features and diagnosis.2015. uptodate. [7].Clostridium difficile infection in children: Treatment and outcome.2015. uptodate. [8].Clostridium difficile infection: Prevention and control.2015. uptodate.来源; 搜狐健康网
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