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发表于 2010-9-10 07:06:54
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阿瓦斯汀说明书
规格 100 mg/4ml
原产地英文药品名：贝伐单抗 BEVACIZUMAB
中文参考商品译名：阿瓦斯汀 阿瓦斯丁
分子结构名：贝伐单抗
阿瓦斯丁Bevacizumab（商品名Avastin）中文说明书
【性状】
剂型：水剂。
剂量：两种，100mg/4ml或400mg/16ml。
【临床药理学 作用机制】
Bevacizumab（商品名Avastin）是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。 也就是说阿瓦斯汀可结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合。在体外血管生成模型上，VEGF与其相应的受体结合可导致内皮细胞增殖和新生血管形成。在接种了结肠癌的裸(无胸腺)鼠模型上，使用阿瓦斯汀可减少微血管生成并抑制转移病灶进展。
【药代动力学】
阿瓦斯汀的药代动力学曲线，只检测其血清总浓度(即不区分游离的阿瓦斯汀和结合到VEGF配体上的阿瓦斯汀)。基于一定人群的药代动力学分析：491名患者接受1~20mg/Kg阿瓦斯汀，每周1次，每2周1次，或每3周1次，估计阿瓦斯汀的半衰期大约为20天(范围在11~50天)。达到稳态的时间预计为100天。采用剂量为10 mg/kg，每2周1次的阿瓦斯汀治疗时，其血清蓄积率为2.8。阿瓦斯汀的血清清除与患者的体重、性别和肿瘤负荷的不同而有所不同。
通过体重较正后，男性较女性有较高的清除率(0.262 升/天 对. 0.207升/天)和较大的清除体积(3.25 升对2.66 升)。肿瘤负荷大的(大于或等于肿瘤体表面积中位值)患者较肿瘤负荷小的(小于肿瘤体表面积中位值)患者有较高的清除率(0.249升/天 对0.199升/天)。在一项813名患者参加的临床随机实验研究中，没有证据证明，在应用阿瓦斯汀时，相对于女性和肿瘤负荷小的患者，男性或肿瘤负荷大的患者的疗效差。临床疗效与阿瓦斯汀暴露量之间的关系目前还没有定论。
【特殊人群】
人口统计分析数据提示：无需因为患者的年龄或性别做剂量调整。
肾功能受损患者：目前还没有阿瓦斯汀在肾损害患者中的药代动力学研究。
肝功不全患者：目前还没有阿瓦斯汀在肝功不全患者中的药代动力学研究。
【临床研究】
有两个随机的临床研究用于评价阿瓦斯汀联合以5-Fu为基础的化疗在治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性。阿瓦斯汀联合IFL方案静脉推注。 研究1是一个双盲、随机的临床研究，用于评价阿瓦斯汀做为转移性结直肠癌的一线治疗。病人随机分配到三个组：第1组为IFL静推+安慰剂(伊利替康125 mg/m2静推，5-氟脲嘧啶 500 mg/m2静推，四氢叶酸钙20 mg/m2静推，每周1次，连用4周，6周为1周期)；第2组为IFL静推+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次)；第3组为5-FU/LV+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次)。
预先决定，当IFL静推+阿瓦斯汀方案的毒性被评价为可以接受时，第3组的入组即中止。813名患者被随机分配到第1组和第2组，中位年龄是60岁，40%为女性，79%是高加索人，57%的患者ECOG评分为0分，21%原发于直肠，28%接受过辅助化疗，56%患者的主要病变部位位于腹外，38%患者的主要病变部位在肝脏。各研究组之间患者的各项特性基本是相似的。
两个主要实验组还根据其年龄、性别、人种、ECOG评分、原发肿瘤的部位，是否接受过辅助治疗，转移的部位以及肿瘤负荷的大小分成不同的亚组，评价其接受阿瓦斯汀治疗的临床受益率。
在第3组的110名患者，中位生存期是18.3月，中位无进展生存期是8.8月，总有效率是39%，中位缓解时间是8.5月。
阿瓦斯汀与5-FU/LV联合研究2研究1是一个随机的临床研究，评价阿瓦斯汀与5-FU/LV联合作为转移性结直肠癌的一线治疗方案。患者被随机分配到3个组，第1组为接受单纯5-FU/LV方案治疗(5-氟脲嘧啶 500 mg/m2, 四氢叶酸钙 500 mg/m2 每周1次，连用6周，8周为一周期1)；第2组为5-FU/LV化疗＋阿瓦斯汀5 mg/kg 每2周1次；)第3组为5-FU/LV化疗＋阿瓦斯汀10mg/kg 每2周1次；患者接受治疗直到病情进展。首要的研究终点是有效率和无进展生存期
接受5-FU/LV＋阿瓦斯汀5 mg/kg治疗组在无进展生存期方面显著好于未接受阿瓦斯汀治疗组。然而，在总生存期和总有效率方面，两组之间无显著性差异。而接受5-FU/LV＋阿瓦斯汀10 mg/kg治疗组在疗效方面与未接受阿瓦斯汀治疗组没显著性差异。
【阿瓦斯汀单药治疗】
目前，还没有阿瓦斯汀单药治疗结直肠癌的疗效结果。然而，有一项正在进行的随机研究，在接受以5－氟脲嘧啶＋伊利替康为基础的化疗仍进展的转移性结直肠癌患者，给予单药阿瓦斯汀治疗，但此研究因单药阿瓦斯汀治疗的疗效和生存期方面比接受以5－氟脲嘧啶＋四氢叶酸钙＋奥沙利铂的FOLFOX方案差而被中止。
【警告】
胃肠穿孔/伤口愈合并发症(见 “剂量和用法：剂量调整”)
胃肠穿孔/伤口愈合并发症，伴发腹腔内脓肿，与对照相比，接受阿瓦斯汀治疗的患者有较高的发生率。在临床前期的动物模型上，阿瓦斯汀会影响伤口的愈合。
在研究1，IFL＋安慰剂组中，396名患者中有1名（0.3%），IFL＋阿瓦斯汀组中，392名患者中有6名(2%)，5-FU/LV＋阿瓦斯汀组中，109名患者中有4名(4%)出现胃肠穿孔，有些甚至是致命的，这些并发症可伴或不伴腹腔内脓肿，并可发生于治疗期间的任何时候。根据报道，典型的表现是腹痛，伴一些便秘或呕吐等症状。
另外，IFL＋安慰剂组中，396名患者中有2名（0.5%），IFL＋阿瓦斯汀组中，392名患者中有4名(1%)，5-FU/LV＋阿瓦斯汀组中，109名患者中有1名(1%)在治疗过程中出现伤口开裂。在手术后要间隔多长时间才能开始进行阿瓦斯汀治疗以避免对伤口愈合的影响，目前还没有定论。在研究1，研究方案不允许患者在术后28天内使用阿瓦斯汀。有1例患者(研究1共有501名患者接受阿瓦斯汀治疗），在术后超过2个月时接受阿瓦斯汀治疗，出现了吻合口开裂。
同样，为了避免阿瓦斯汀治疗影响伤口愈合，在阿瓦斯汀治疗结束后要间隔多长时间再进行选择性手术，目前还没有定论。在研究1,190名接受IFL＋阿瓦斯汀治疗的患者中，有39名在阿瓦斯汀治疗结束后接受了手术，在这些患者中，有6名（15%）出现伤口愈合/出血并发症。
在同一研究，193名接受IFL治疗的患者中，有25名在治疗结束后接受了手术，在这些患者中，只有1名（4%）出现伤口愈合/出血并发症。治疗结束和出现伤口开裂的最长间隔出现在接受IFL＋阿瓦斯汀治疗的患者中，间隔时间是56天。在阿瓦斯汀治疗结束后和随后的选择性手术之间的间隔时间要考虑阿瓦斯汀的半衰期（大约为20天）。如果患者在应用阿瓦斯汀的过程中出现胃肠穿孔或需要医疗干预的伤口开裂，那阿瓦斯汀将永久停用。
出血(见“剂量和用法：剂量调整”)。
在接受阿瓦斯汀治疗的患者中，出现两种不同的出血情况。最为常见的是轻微的出血，主要表现为1级鼻出血；第2种情况为严重的，有时甚至是致命的大出血。严重的出血事件最初出现在治疗非小细胞肺癌的患者中，这提示了阿瓦斯汀不应被批准用于治疗非小细胞肺癌。
有一项非小细胞肺癌的临床研究，患者被随机分配到化疗加或不加阿瓦斯汀治疗，在13名接受化疗加阿瓦斯汀治疗的鳞癌患者中的4名（31%）和53名接受化疗加阿瓦斯汀治疗的非鳞癌患者中的2名（4%）出现危胁生命或是致命的支气管大出血，而在单纯化疗组中，32名患者无一例发生（0%）。
在这些出现致命出血的患者中，有许多在接受阿瓦斯汀治疗时或治疗之前，出现肿瘤空洞或坏死。这些严重的出血，发生都很突然，表现为大咯血。目前没有关于中枢神经系统转移的患者，接受阿瓦斯汀治疗时发生中枢神经系统出血的危险性的评价，因为在这项Genentech公司资助的研究中，有中枢神经系统转移伴有中枢神经系统出血的在1期研究时就被排除了。还有一些报道，在接受阿瓦斯汀治疗时曾发生的一些不太经常的严重出血包括胃肠道出血，蛛网膜下腔出血和出血性休克。
患者如果出现需要医疗干预的严重出血，应马上停用阿瓦斯汀并给予积极的医疗处理。近期出现出血的患者不应接受阿瓦斯汀治疗。
a包括一次或多次收缩压或舒张压超过标准值
在阿瓦斯汀治疗组发生严重高血压的患者中，有略过半数（51%）的患者舒张压超过110，而收缩压小于200。对接受阿瓦斯汀治疗发生3级高血压的患者所做的医疗处理包括使用血管紧张素转换酶抑制剂、β－抑制剂、利尿剂、钙通道抑制剂。
在停用治疗4个月后，26名接受IFL＋阿瓦斯汀治疗中的18名，10名接受IFL＋安慰剂治疗中的8名仍有持续性的高血压。在所有的临床研究中(n = 1032)，有17名患者出现高血压或高血压加重而需要住院治疗或停用阿瓦斯汀治疗。这17名中有4名出现高血压脑病。有一名严重高血压患者并发了蛛网膜下腔出血。
在出现高血压危象的患者，阿瓦斯汀要长期停用。在医疗处理没控制的严重高血压，建议阿瓦斯汀应暂时停用。
蛋白尿(见：“剂量和用法：剂量调整”)
在研究1，相对于IFL＋安慰剂，接受IFL＋阿瓦斯汀治疗的患者中，蛋白尿（尿蛋白为＋或更高）的发生率和严重性均有升高。IFL＋安慰剂治疗组中有14%的患者出现尿蛋白为＋＋或更高，IFL＋阿瓦斯汀治疗组有17%的患者出现，5-FU/LV阿瓦斯汀治疗组有28%的患者出现。收集新发或蛋白尿加重患者的24小时尿，158名接受IFL＋阿瓦斯汀治疗患者中有3名（2%），50名接受5-FU/LV＋阿瓦斯汀治疗患者中有2名（4%）出现3级 蛋白尿（根据美国国立癌症研究所毒性标准，即24小时尿蛋白>3.5 g）。
在一项不同剂量阿瓦斯汀，安慰剂对照治疗肾癌的随机对照研究中，就是因为这个情况而没被批准。大约收集了一半受试者的24小时尿，在这些人当中，19名接受阿瓦斯汀（10 mg/kg，2周1次）治疗的受试者中有4名（21%），14名接受阿瓦斯汀（3 mg/kg，2周1次）治疗的受试者中有2人（14%）出现3级蛋白尿（24小时尿蛋白>3.5 g）。
而15名安慰剂对照受试者无一出现。在Genentech公司资助的这项研究中，1032名受试者有5名（0.5%）出现肾病综合症。其中，有1人死亡，1人需要接受血液透析，另外3人在停用阿瓦斯汀几个月后蛋白尿仍严重异常，无一例在停用阿瓦斯汀治疗后蛋白尿恢复正常。
有肾病综合症的患者应停用阿瓦斯汀。中到重度蛋白尿患者使用阿瓦斯汀的安全性，目前还没定论。但在大多数的临床研究中，当24小时蛋白尿≥2 g时，即停用阿瓦斯汀，如果24小时蛋白尿＜2 g，患者根据24小时尿确诊为中到重度蛋白尿时，应定期监测，直到情况恶化或好转才决定是否停用阿瓦斯汀。
【充血性心力衰竭】
充血性心力衰竭，根据美国国立癌症研究所毒性标准为2~4级左心功能不全。 在Genentech公司资助的这项研究中，根据报道，1032名接受阿瓦斯汀治疗的受试者有5人（2%）出现充血性心力衰竭。
44名同时接受阿瓦斯汀和蒽环类药物治疗的受试者中有6人（14%）发生，在299名曾经接受过蒽环类药物或左胸壁放疗的受试者中有13人（4%）出现。在另一个对照研究中，患者接受阿瓦斯汀＋化疗组充血性心力衰竭的发生率高于单纯接受化疗组。心功不全患者起用阿瓦斯汀治疗的安全性还没在研究。
【注意事项】
概述
对阿瓦斯汀或其产品的任一组分过敏的患者应慎用。
【输液反应】
首剂应用阿瓦斯汀出现输液反应的情况并不常见(< 3%)。有2名患者出现严重输液反应。1人在首次应用时出现喘鸣，呼吸困难。
另一名患者，在使用泰素后继用阿瓦斯汀时，出现3级过敏反应而需要住院处理。在他们第三次使用阿瓦斯汀时，两个患者均对采用的医学处理有效，目前没有后继的信息。当出现严重的输液反应时，阿瓦斯汀应停用并采取适当的医疗措施。目前还没有资料关于以什么方法鉴别那些曾经发生过严重输液反应者再次使用是否安全。
【手术】
最少应在术后28天才开始阿瓦斯汀治疗。在开始阿瓦斯汀治疗时，手术切口应完全愈合。因为阿瓦斯汀有影响伤口愈合的潜在危险。在选择性手术时，应暂停阿瓦斯汀治疗。
目前还不知道最后一次阿瓦斯汀治疗与手术之间要间隔多长时间才合适，然而，阿瓦斯汀的半衰期估计是20天（见临床药理学：药代动力学），间隔时间应考虑药物的半衰期。（见警告：“胃肠穿孔/伤口愈合并发症”）
【心血管疾病】
如果患者在治疗前一年曾发生过较严重的心血管疾病，将被排除在阿瓦斯汀的临床研究之外。因此，有较严重心血管病症患者使用阿瓦斯汀的安全性还没得到充分的评价。
【免疫原性】
做为一种治疗用的蛋白质，必然存在潜在的免疫原性。在接受阿瓦斯汀治疗的患者中抗体的发生率目前还没有充分的结论。因为检查方法对检测低滴度抗体还没有足够的敏感性。500名接受阿瓦斯汀治疗（主要是和化疗联合）的患者的血清中，采用酶联免疫吸附法检测，没有高滴度的抗阿瓦斯汀抗体存在。
由于免疫原性的数据高度依赖于检测方法的敏感性和特异性，而且，检测阳性率还受多种因素的影响，包括样品处理，样品收集的时间，同时进行的治疗以及潜在的疾病。因为这些原因，可能会误导阿瓦斯汀抗体发生率与其它物质抗体发生率的比较结果。
【实验室检查】
在患者接受阿瓦斯汀治疗期间，每2~3周应监测其血压。如果出现高血压的患者应更加频繁监测其血压。由于接受阿瓦斯汀治疗而诱发或加重高血压而停药的患者，应继续定期监测其血压。
接受阿瓦斯汀治疗的患者应进行系统的尿液检查以监测是否诱发或加重蛋白尿。患者出现2+或更严重的蛋白尿时应检查24小时尿做进一步评价。（见警告：“蛋白尿和剂量和用法：剂量调整”）
【药物相互作用】
目前还没进行阿瓦斯汀与抗肿瘤药物相互作用的正式研究。在研究1，患者给予伊利替康/5-FU/CF(静推IFL)联用或不联用阿瓦斯汀。
在单纯静推IFL和联合阿瓦斯汀时，伊利替康的浓度是相同的。但在IFL联合阿瓦斯汀患者中，伊利替康的活性代谢物SN38的浓度比单纯静推IFL组的患者平均高出33%。在研究1，静推IFL联合阿瓦斯汀者发生3~4级腹泻和中性粒细胞降低的发生率高，但由于入组患者的多样性和样品的有限性，阿瓦斯汀联合伊利替康所致的SN38水平升高的影响程度还不清楚。
致癌性，致突变性和对生育能力的损害。 目前还没有关于阿瓦斯汀对人和动物致癌性的数据。阿瓦斯汀可能损害生育能力。按10或50mg/kg阿瓦斯汀的剂量连续给予雌性弥猴13或26周后发现卵巢和子宫的体重，子宫内膜的增殖，月经周期数量减少以及卵泡发育阻滞和黄体缺失存在剂量相关性。
停药并给予4~12周的恢复时间，在高剂量组进行了检查，计划恢复组中的两只雌性弥猴的检查结果提示损害是可逆的。12周的恢复期后，卵泡发育阻滞消失，但卵巢重量仍有中等度的减轻，子宫内膜的增殖减少消失，但子宫重量的减少仍是显著的，2只弥猴中有1只仍有黄体缺失和月经周期数量减少（67%）。
【妊娠的影响】
以mg/kg为单位，当给予家兔2倍推荐剂量的阿瓦斯汀时会产生畸形。观察到的影响包括母亲和胎儿体重的减少，胎儿流产的增加，和胎儿身体和骨胳变化发生率的增加。所有剂量组均观察到了对胎儿的影响。
血管的生成对胎儿的发育是至关重要的。接受阿瓦斯汀治疗所致的血管生成受到抑制可能是导致妊娠副作用的原因。但在阿瓦斯汀对妊娠妇女的影响方面，还没有充分和有良好对照的临床研究。只有在充分权衡阿瓦斯汀对胎儿潜在危险的时候，才能让怀孕妇女和没有采取适当的避孕措施的妇女接受其治疗。所有患者都应在治疗开始之前被告知阿瓦斯汀对胎儿发育的潜在危险。
如果患者在接受阿瓦斯汀治疗过程中怀孕了，她应被告知阿瓦斯汀对胎儿的危害和流产的潜在危险。即使是停药的患者，她也应被告知停药后续的残留（阿瓦斯汀的半衰期大约为20天）和它对胎儿发育的可能影响。
【哺乳期的母亲】
目前还不知道阿瓦斯汀是否能分泌到人的乳汁中。由于人的IgG1是能分泌到人的乳汁中的，因此由于其可能被胎儿摄取和吸收所致的危害还不得而知。因此，在接受阿瓦斯汀治疗时及其后续的残留时间，考虑到产品的半衰期，大约为20天（范围在11~50天），这段时间内应停止哺乳。
（见临床药理学：药代动力学）
【小儿的使用】
目前还没有关于阿瓦斯汀对小儿患者的安全性和疗效的研究。但在幼年弥猴中，使用低于推荐剂量（以mg/kg为单位）的阿瓦斯汀4周后，观察到了发育不良。发育不良的发生率和严重性是有剂量相关的，但至少有一部分在停止治疗后是可以恢复的。
【老年人的使用】
在研究1，（根据美国国立癌症研究所毒性标准）发生3~4级副作用的人数的包括了所有受试者（396名IFL＋安慰剂，392名IFL＋阿瓦斯汀，109名5-FU/LV＋阿瓦斯汀）。但发生1~2级副作用的人数只包括了309名亚组受试者。
因此没有收集到足够的发生1~4级副作用≧65岁患者样本数以证明老年患者发生总的副作用情况与青年患者有所不同。392名接受IFL＋阿瓦斯汀治疗的患者中，有126名≧65岁，这些患者在疲乏无力，败血症，深部血栓静脉炎，高血压，低血压，心肌梗塞，充血性心力衰竭，腹泻，便秘，食欲减退，白细胞减少，贫血，脱水，低钾血症，低钠血 症副作用的发生率比 |
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楼主: dearhang
