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医药 2017-06-02 09:37 来源：DeepTech
通过对现有抗生素的化学结构进行修饰，最近，科学家开发出了超级抗生素。该超级抗生素不仅具有三重机制可以杀死致命细菌，而且还能抑制细菌变异产生抗药性。
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万古霉素作为治疗细菌感染的‘最后一道防线’，经常被用来治疗所有抗生素都无效的严重感染。本周，《美国科学院学报》（PNAS）报道了科学家对万古霉素进行化学修饰，使该药同时具有3种分子层面上的机制来杀死细菌。据估计，修饰后的万古霉素的杀菌效力是未修饰的25000倍。并具在实验中发现其可以有效抑制细菌通过变异产生抗药性。
该文章作者认为，防止细菌变异产生耐药性是与细菌对抗的关键。
无论人类如何限制抗生素的滥用而避免制造出更多的耐药菌，我们最终还是可能面对无药可用的困境。科学家认为只有设计出能够阻止细菌进化，或者不对耐药菌筛选的新型抗生素来治疗细菌感染，才是一个长久有效的办法。
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这个理念说起来容易，实施起来却很难。生化学家戴尔·博格（Dale Boger）率领的团队通过几年的研究，对万古霉素的结构进行了修饰，使得该药可以突破细菌的天然抗药性。
万古霉素主要用于对抗革兰氏阳性菌，如金黄色葡萄球菌。（基于细胞壁结构，细菌主要分为革兰氏阳性或革兰氏阴性，并可以使用革兰氏染色法来确定结构。该命名来自细菌学家汉斯·克里斯汀·克拉姆。大肠杆菌是革兰氏阴性细菌的一个典型例子。）
一般抗生素以破坏重要酶蛋白或者某个细胞机制来杀死细菌。与其他抗生素不同，万古霉素通过抑制革兰氏阳性菌的细胞壁的合成而使细菌无法生存。（革兰氏阴性细菌的细胞壁合成机理不同，因此万古霉素对其无效。）
长期研究表明，细菌很难通过简单变异或者进化来避免细胞壁受到攻击。在近 60 年的临床应用中，抗万古霉素菌的发展相对缓慢。要让细菌能够抗万古霉素的机理复杂而冗长：细菌首先要检测万古霉素是否侵入，然后触发蛋白合成机制，用其它材料包裹保护其细胞壁。但是万古霉素面对该类变异细菌，药效大打折扣。
幸运的是，有个简单的办法来对付这种变异细菌，通过对万古霉素进行化学修饰，使其能够与新的细胞壁保护材料结合，从而破坏细胞壁。
随着这一修改，博格和他的团队克服了万古霉素的抗药菌。他们还想出了如何调整万古霉素结构的其他两个部分。在分子的顶部加入可以破坏细胞壁合成酶的化学结构。然后，他们在万古霉素分子左侧加入了一个可以在细胞膜上‘打孔’的结构。
三个化学修饰中的每一个都足以杀死细菌。但是在一起，就是一个杀手级超级抗生素。在实验中，修饰后的万古霉素对万古霉素抗细菌的杀死效率比普通万古霉素高2.5万到5万倍。这也进一步降低了细菌发展抗药性的能力。
为了证明这点，他们“强迫”细菌进化。为了制造抗药菌，一般会在亚致死剂量的抗生素中培育细菌。博格和他的团队用三重修饰的万古霉素以及只有一到两个修饰的药物对细菌进行了培养。再通过对比杀死原始以及培育出的抗药性细菌所需药物溶度差，来评价抗生素发展细菌抗药性的水平。
经过 50 个生长周期后，使用 128 倍单一修饰的万古霉素才能杀死抗药细菌，而 4 倍三重修饰的万古霉素就可以消灭抗药菌。
因此作者得出结论，认为这种抗生素将有持久的抗菌活性，不容易产生快速的临床抗药性。
但在实际使用前，该药物还需进行动物试验和临床试验，以确保安全性和有效性。早期毒理学工作表明，修饰的万古霉素是安全的。目前的化学修饰步骤高达 30 步，化学家同时也在努力简化化学修饰过程。
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发表于 2017-6-3 01:54:00
发表于 2017-6-3 01:54:01
