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发表于 2011-1-17 22:53:07
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本帖最后由 鬼才 于 2011-3-31 16:56 编辑
(一)
机体细胞产生和释放的主要内生致热原
内生致热原是一组内源性、不耐热的小分子蛋白质。静脉注射能够迅速引起发热反应。此外，内生致热原在中枢神经系统可导致高代谢率及食欲降低，在肝细胞则诱导急性期蛋白的合成。目前比较公认的内生致热原主要有以下几种：
1、IL-1
在发热激活物作用下，IL-1主要由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞及肿瘤细胞等多种细胞合成和分泌。IL-1为最早发现的内生致热原。IL-1家族包括IL-1α、IL-1β、IL-1γ/IL-18和IL-1受体拮抗剂。IL-1不耐热，70℃30分钟即丧失活性。目前认为IL-1Ra不具有致热性。IL－1α和IL－1β前体分子均为31kD，虽氨基酸序列仅有26%相同，但可作用于相同的受体，并有相同的生物学活性。IL－1α是酸性蛋白质，成熟型分子量为17kD；IL－1β是中性蛋白质，成熟型分子量为17.5kD。IL－1受体广泛分布于脑内，靠近体温调节中枢的下丘脑外侧区受体密度最高。IL－1对体温中枢的活动有明显的影响，用微电泳法将IL－1导入大鼠的POAH，能引起热敏神经元的放电频率下降、冷敏神经元放电频率增加，这些反应可被水杨酸钠(解热药)阻断。给鼠、家兔等动物静脉内注射IL-1均可引起典型的发热反应。而LSP引起发热的动物循环血中出现大量IL－1β，以及IL－1β基因敲除小鼠注射LSP发热峰降低等进一步证明IL－1β参与发热过程，IL－1β可在多种细胞刺激IL-6表达增高。IL－1β的主要作用是刺激内皮细菌上调IL-6表达，而IL-1γ/IL-18则可刺激NK细胞和T淋巴细胞分泌干扰素，说明IL-1亦通过调控IL-6和干扰素参与发热过程。
2、TNF
1975年Carswell等发现接种卡介苗的小鼠受到LPS攻击后血浆中出现一种能使体内某些肿瘤发生出血坏死的物质，并将其命名为TNF。研究表明多种发热激活物如葡萄球菌、链球菌、内毒素等都可诱导巨噬细胞、淋巴细胞等产生和释放TNF。TNF包括TNFα和TNFβ两种亚型。TNFα由157个氨基酸组成，分子量为17kD，主要由激活的单核/巨噬细胞分泌，TNFβ由171个氨基酸组成，分子量为25 kD，主要由激活的T淋巴细胞产生。TNFα和TNFβ氨基酸序列同源性为28%，可结合相同的在，并具有某些相似的生物活性。
TNF具有许多与IL-1相类似的生物活性，二者引起发热的热型也非常相似。家兔、大鼠等动物静脉内注射TNF可引起明显的发热反应，并可被环加氧酶(COX）抑制剂布洛芬阻断。家兔静脉内汁射中低剂量的TNF α ( 50～200mg/kg）引起单相热，大剂量( 10μg/kg )则引起双相热。动物脑室内注射TNF同样可以引起明显的发热反应，并且伴有脑室内前列腺素E2,( PGE2）含量的升高。TNF α在体内和体外都能刺激IL-1日的产生但它同时也可以诱生IL-1。发挥解热作用。
3. IL-6
IL-6是由184个氨基酸组成的糖蛋白质，分子量为21～26kD。 LPS、病毒、IL-I、TNF.血小板生长因子等均可诱导单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、淋巴细胞和平滑肌细胞等分泌IL-6。 IL-6受体在中枢神经系统主要表达于神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞，其受体由两条肽链组成，一条是分子量约为8kD的配基结合部分，另条是负责信号转导的跨膜蛋白gp130。IL-6与配基结合部分结合后gp130即被活化，使信号向细胞内转导。
IL-6是一种具有多种生物功能的细胞因子，能够引起各种动物的发热反应，但其致热作用弱于IL-1和TNF。近来有学者报道，脑组织也能产生IL-6，并提出脑内IL-6在发热发展中的作用，可能比血浆IL-6更加重要。研究表明，严重烧伤伴发热患者血浆IL-6浓度与体温升高程度正相关。家兔小鼠静脉或脑室内注射IL-6可使体温明显升高，布洛芬或吲哚美辛可阻断其作用；动物实验表明，发热期间血浆或脑脊液中IL-6的活性增高，而IL-6基因敲除鼠皮下注射松节油不能产生发热反应，说明IL-6为一种内生致热原。
研究表明，TNFα、IL-1和IL-6对LPS的反应性存在时间及因果联系，静脉注射LPS后，血浆TNFα、IL-1和IL-6水平依次升高；给予抗TNFα抗体则可抑制LPS诱导的IL-1和IL-6分泌而应用抗IL-1抗体中和IL-1，则抑制IL-6分泌，说明TNFα通过上调IL-1进而增高IL-6表达。此外IL-6则可下调TNFα和IL-I的表达。
4、干扰素（IFN )
干扰素是一种具有抗病毒、抗肿瘤作用的糖蛋白，主要由单核细胞和淋巴细胞产生。根据干扰素蛋白质的氨基酸序列和抗原结构的不同，分为3种亚型即IFN a、IFNβ和IFN γ。 IFN α与IFN β在氨基酸序列上有较大的同源性，并可结合于相同受体，IFNγ与IFNα只有大约17％的同源性。IFN是最早试用于临床的细胞因子，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用，而其主要副作用就是发热。重组人IFN肌肉注射,2h可引起寒战和发热反应。3种亚型的IFN均具有致热性，但作用方式可能不同。IFNβ对人体的致热性低于IFN α，二者可通过引起脑内PGE2含量升高发挥致热作用，并且发热反应具有剂量依赖性。IFNγ并不能直接刺激下丘脑合成PGE。
近年研究表明，白细胞介素-2(IL-2)也可以诱导发热，但发热反应出现比较晚。此外，巨噬细胞炎症蛋白-1(MIP-1 ).睫状神经营养因子（CNTF ),白细胞介素-8(IL-8)、以及内皮素等也被认为与发热有一定的关系，但仍缺乏系统的研究。目前研究认为IL-1、TNF、IL-6、 IFNα和MIP-1具有直接致热作用，而IL-2和IFNγ则通过调控其他致热性细胞因子间接发挥作用
此外，在外周亦存在对抗发热的物质如IL-1 Ra、工L-4, IL-10, IL-13,糖皮质激素等，它们可抑制致热性细胞因子的产生或释放，或者通过结合方式抑制其活性。
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发表于 2011-1-17 22:53:00
